在過(guò)去10年里，一種稱之為CAR-T細(xì)胞療法的癌癥療法在治療血液癌癥上展現(xiàn)出了巨大的前景，但通常情況下患者往往會(huì)在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)；近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Science Advances上題為“Single-cell antigen-specific landscape of CAR T infusion product identifies determinants of CD19-positive relapse in patients with ALL”的研究報(bào)告中，來(lái)自耶魯大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們揭示了其中一些關(guān)鍵的線索來(lái)解釋為何患者會(huì)出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。

圖片來(lái)源：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abj2820

CAR-T細(xì)胞療法主要涉及從患者機(jī)體的血液中分離出抵御病毒的T細(xì)胞，并利用嵌合抗原受體（CAR）對(duì)其進(jìn)行遺傳性修飾，CAR能靶向作用癌細(xì)胞表面表達(dá)的標(biāo)志物，這些CAR-T細(xì)胞隨后就會(huì)被重新輸注到患者體內(nèi)來(lái)抵御癌細(xì)胞，實(shí)踐證明，其能有效抵御多種血液癌癥，比如急性淋巴細(xì)胞性白血�。ˋLL）、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤，然而，很多患者都會(huì)在短期內(nèi)出現(xiàn)疾病的緩解，30%-60%接受治療的患者都會(huì)在1年內(nèi)出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)。

為此，研究人員開(kāi)始著手分析疾病長(zhǎng)期緩解的患者和疾病復(fù)發(fā)的患者之間的差異，他們尋找了患者機(jī)體細(xì)胞的模式，并分析了12名兒童ALL患者機(jī)體的10萬(wàn)個(gè)單一的CAR-T細(xì)胞，在12名患者中，有5名患者在長(zhǎng)達(dá)5年多的時(shí)間里疾病得到了完全緩解，另外5名患者則在試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生了疾病復(fù)發(fā)，其中位時(shí)間點(diǎn)為9.6個(gè)月，另外2名受試者并沒(méi)有顯示出對(duì)該療法的客觀反應(yīng)。

文章中，研究人員使用了所謂的多組學(xué)方法，即將來(lái)自轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組的數(shù)據(jù)結(jié)合，從而進(jìn)行了強(qiáng)大的單細(xì)胞分析，這樣他們就能密切研究每個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)特性，并識(shí)別出CAR-T細(xì)胞中隱藏的分子機(jī)制，其在未來(lái)癌癥療法的開(kāi)發(fā)過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色。研究人員還識(shí)別出了一種共表達(dá)的細(xì)胞因子組件，其能作為免疫系統(tǒng)的信使而分泌特殊蛋白質(zhì)，同時(shí)其還是協(xié)調(diào)免疫細(xì)胞的關(guān)鍵調(diào)節(jié)子，在這些細(xì)胞因子中，研究者發(fā)現(xiàn)了一組能代表T輔助2細(xì)胞（Th2）功能的細(xì)胞因子在疾病已經(jīng)緩解了5年或更長(zhǎng)時(shí)間的患者的細(xì)胞譜中非常突出，Th2細(xì)胞是介導(dǎo)機(jī)體免疫反應(yīng)激活和維持的一種細(xì)胞亞型，這樣研究人員就能更好地評(píng)估來(lái)自不同患者機(jī)體的CAR-T細(xì)胞的功能差異。

原始出處：Science Advances (2022). DOI:10.1126/sciadv.abj2820

這項(xiàng)觀察性研究意味著，Th2的功能可能是維持CAR-T細(xì)胞療法長(zhǎng)期緩解所不可或缺的，本文研究分析或許為決定哪些患者會(huì)進(jìn)入持久的疾病緩解期提供了一定的線索和見(jiàn)解。同時(shí)其還為研究人員提供了潛在的生物標(biāo)志物來(lái)在給予癌癥患者進(jìn)行昂貴而復(fù)雜的治療之前來(lái)預(yù)測(cè)患者的治療結(jié)果。隨后研究者將該研究擴(kuò)展到參與另外兩項(xiàng)CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)的49名額外的ALL患者中，同時(shí)其還進(jìn)行了獨(dú)立的評(píng)估，其聯(lián)合研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果共同驗(yàn)證了CAR-T細(xì)胞輸注產(chǎn)品中Th2功能的存在的確與患者出現(xiàn)5年以上的長(zhǎng)期疾病緩解期有關(guān)。

通過(guò)大約10年的隨訪，研究人員收集了足夠的數(shù)據(jù)，如今他們就能夠回答這一緊迫的問(wèn)題，即相比非持久應(yīng)答的患者，為何某些患者的病情會(huì)復(fù)發(fā)？基于當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)，如今研究人員已經(jīng)將單細(xì)胞多組學(xué)分析擴(kuò)大到了81名患者中，并涵蓋了CAR-T細(xì)胞治療中所有的臨床反應(yīng)類型。研究人員推測(cè)，這一巨大的數(shù)據(jù)庫(kù)或許能幫助他們更為精確且全面理解疾病發(fā)生背后的機(jī)制。

綜上，本文研究結(jié)果或有望幫助指導(dǎo)科學(xué)家們開(kāi)發(fā)新型療法來(lái)增強(qiáng)特定T細(xì)胞的功能從而維持癌癥患者長(zhǎng)期的疾病緩解。

原始出處：

ZHILIANG BAI，STEVEN WOODHOUSE，ZIRAN ZHAO, et al. Single-cell antigen-specific landscape of CAR T infusion product identifies determinants of CD19-positive relapse in patients with ALL, Science Advances (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abj2820

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