2022年4月16日，中國腫瘤學(xué)大會（CCO）整合腫瘤心臟病學(xué)分會學(xué)術(shù)會議隆重開啟。圍繞“愛心無限，抗癌無憂”主題，大會主席哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院李悅教授、張志仁教授與國內(nèi)外腫瘤心臟病專家匯聚云端，聚焦熱點、布局新篇、精益實踐，為腫瘤心臟病學(xué)的發(fā)展打牢基石！

01前言

預(yù)防血栓形成是目前腫瘤心臟病學(xué)的首要任務(wù)之一。醫(yī)學(xué)文獻更多關(guān)注癌癥患者靜脈血栓事件。然而，血栓栓塞的定義包括靜脈和動脈血栓栓塞并發(fā)癥，二者均應(yīng)通過預(yù)防策略加以解決。動脈血栓栓塞并發(fā)癥在腫瘤心臟病學(xué)中的發(fā)病率逐漸升高，可使死亡率增加三倍以上。最近數(shù)據(jù)顯示，心肌梗死和卒中，特別是晚期癌癥的發(fā)病率不斷上升。動靜脈血栓栓塞并發(fā)癥可發(fā)生于同一組織類型的癌癥。該研究證實，所有血栓事件的風(fēng)險均與特定癌癥類型引起的凝血功能障礙和血栓前狀態(tài)密切相關(guān)。

癌癥已被確認(rèn)為房顫發(fā)生的獨立危險因素。癌癥患者的房顫發(fā)生率較非癌癥患者高出60%以上。組織病理學(xué)診斷中，血液腫瘤，如骨髓瘤、白血病、淋巴瘤，以及實體腫瘤，如肺癌、肝癌、結(jié)腸癌或胃癌與血栓前狀態(tài)風(fēng)險增加有關(guān)。對于房顫合并癌癥患者來說，抗血栓治療預(yù)防卒中和全身血栓風(fēng)險必不可少。出血風(fēng)險同樣取決于腫瘤類型。

02腫瘤心臟病學(xué)中抗凝治療的局限性

Fradley和他的同事發(fā)表了一篇關(guān)于癌癥合并房顫患者抗凝治療觀察總結(jié)。該研究顯示，具有抗凝經(jīng)典適應(yīng)癥的患者中（CHADS-VASc評分≥2且HAS-BLED評分＜3），近一半患者（44.3%）沒有接受抗血栓預(yù)防治療。最常見的病因是腎功能不全、既往出血史、化療、血小板減少<50G/L、同時使用非類固醇類抗炎藥和腦轉(zhuǎn)移。一個重要的發(fā)現(xiàn)是，既往高血壓、卒中或靜脈血栓事件病史的老年患者（65歲或以上）更易接受抗凝治療。

直到最近，專家們強調(diào)，沒有足夠證據(jù)證實新型直接口服抗凝劑（DOAC）在房顫合并癌癥患者中的有效性和安全性。然而，維生素K拮抗劑（VKA）的使用同樣存在問題。一方面，此問題與獲得治療國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（INR）困難有關(guān)，因為許多抗癌藥物可能會影響肝功能和凝血參數(shù)。另一方面，即使INR達到治療范圍，腫瘤部位相關(guān)出血風(fēng)險增加仍令人擔(dān)心，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、上消化道或下消化道。傳統(tǒng)低分子肝素（LMWHs）在許多臨床情況下一直是首選，但其有效性從未得到證實，其在房顫患者中預(yù)防卒中的最佳劑量仍未確定。

03CHADS-VASc和HAS-BLED評分的價值

癌癥患者中，合并房顫與較差預(yù)后相關(guān)，例如，無論是既往患有房顫，還是在癌癥診斷后3年內(nèi)發(fā)生與心臟毒性治療相關(guān)的房顫，患者生存時間都較短。上述研究顯示，CHA2DS2-VASC評分結(jié)果沒有提到癌癥診斷后前3年內(nèi)發(fā)生房顫患者的死亡率。房顫的存在對患者預(yù)后具有重要意義。然而，若房顫是在癌癥診斷3年后發(fā)生，CHA2DS2-VASC評分結(jié)果與死亡風(fēng)險相關(guān)（P<0.001）。 許多專家提出了CHA2DS2-VASC量表是否可以用于癌癥和房顫人群的問題。其中一項回顧性研究表明，合并房顫的癌癥患者中，CHA2DS2和CHA2DS2-VASC可預(yù)測缺血性卒中。單因素分析中，CHA2DS2評分每增加一分可使卒中風(fēng)險升高40%（HR=1.40，P=0.002），CHA2DS2-VASC評分每增加一分可使卒中風(fēng)險升高29%（HR=1.29，P=0.002）。同樣，兩量表每增加一分可使死亡率分別增加22%和15%（P<0.001）。多因素分析顯示，高Khorana評分是死亡率的預(yù)測因素（HR：4.5，P<0.001），CHA2DS2評分每增加一分可使死亡風(fēng)險增加近20%（HR:1.19，P<0.001）。此外，抗血小板治療和肌酐水平升高也與卒中風(fēng)險增加相關(guān)，但對死亡率沒有影響。 腫瘤的進展過程中，存在一些導(dǎo)致房顫的危險因素，特別是高齡、合并癥，以及那些僅限于腫瘤學(xué)的因素，包括外科手術(shù)，特別是胸部手術(shù)，或抗癌藥物。大量分析表明，許多抗癌藥物，特別是那些作用于血液系統(tǒng)的藥物，可導(dǎo)致房顫�？拱┲委熼_始時房顫和血栓前狀態(tài)風(fēng)險最高，此結(jié)論提示兩點，一是盡快識別心律失常事件，二是考慮何時開始抗凝治療。

考慮到癌癥患者人群的特殊性，其是否可以驗證CHA2DS2-VASC評分？此外，許多癌癥患者會出現(xiàn)血小板減少，特別是血液系統(tǒng)腫瘤患者。主要問題是，如果一種抗癌藥物具有潛在內(nèi)皮毒性，那么它是否可以以任何方式使用，并解釋它是否具有額外出血風(fēng)險�；�本問題還包括檢查抗凝藥物和抗癌藥物之間是否存在可導(dǎo)致出血風(fēng)險增加的不良反應(yīng)及相互作用。改變腫瘤藥物濃度可能會導(dǎo)致抗腫瘤治療效果欠佳或毒性增加�？鼓齽┖涂拱┧幬镲@著相互作用的一個實例是接受伊布替尼治療的患者群體，其潛在疾病，如慢性淋巴細胞白血病，會導(dǎo)致血小板功能障礙，使出血風(fēng)險增加。因此，應(yīng)避免伊布替尼和達比加群之間的相互作用。在使用Xa因子抑制劑的情況下，相互作用不強。

04抗凝藥物的選擇

抗凝治療計劃制定和控制至關(guān)重要。一項分析顯示，房顫合并癌癥患者咨詢心臟科醫(yī)生頻率較低。然而，如果咨詢心臟科醫(yī)生，癌癥患者接受抗凝治療的可能性明顯升高（相對風(fēng)險度[RR]1.48）。接受心臟科醫(yī)生管理的癌癥患者中，卒中風(fēng)險顯著降低（HR 0.89），出血風(fēng)險沒有增加。無論是積極接受抗癌治療還是僅接受隨訪，結(jié)果均顯著。該研究證明了心臟病科醫(yī)生（甚至是腫瘤心臟病學(xué)專家）在房顫合并癌癥患者管理中的重要性。 現(xiàn)有規(guī)模最大且最新的分析比較了DOACs和VKAs在腫瘤學(xué)中的有效性和安全性，表明DOACs在預(yù)防房顫患者卒中方面更有效。與VKAs相比，DOACs顯著降低了缺血性卒中（RR：0.84，P=0.007）和出血性卒中（RR：0.61，P<0.00001）風(fēng)險。與VKAs相比，DOACs可使大出血風(fēng)險下降32%（RR 0.68，P=0.01）。同樣，與VKAs相比，DOACs的使用顯著降低了顱內(nèi)或胃腸道出血風(fēng)險（RR0.64，P=0.006）。多因素綜合分析結(jié)果顯示，使用DOACs后，發(fā)生全身血栓或任何類型卒中的風(fēng)險降低了35%（RR0.65，P<0.0001）。 是否應(yīng)該按照腫瘤學(xué)中靜脈血栓栓塞治療的相同原則來選擇DOACs？事實上，考慮到與癌癥相關(guān)的血栓前狀態(tài)風(fēng)險，該決定應(yīng)該個體化。每種情況下都應(yīng)考慮出血風(fēng)險。從靜脈血栓栓塞隨機對照試驗的分析中得知，與使用LMWH（達肝素）相比，使用DOACs會導(dǎo)致DOACs使用者發(fā)生更多的出血事件。目前關(guān)于DOACs和癌癥合并房顫患者沒有隨機試驗結(jié)果，因此只能進行觀察性研究分析。2010-2014年間對16,096名積極治療腫瘤疾病的房顫患者進行的最大規(guī)模觀察中，比較了DOACs和VKA（華法林）的療效和安全性。利伐沙班和達比加群的出血率相似，但阿派沙班的出血率明顯更低（0.37[0.17-0.79]）。所有抗凝劑在降低缺血性卒中發(fā)病率方面均有較好療效。就靜脈血栓事件發(fā)生率而言，所有分析的DOACs（利伐沙班、達比加群、阿匹沙班）均優(yōu)于華法林。此外，與服用利伐沙班的患者相比，服用阿匹沙班的患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件和嚴(yán)重出血事件較少。

國際血栓形成與止血學(xué)會（ISTH）的科學(xué)和標(biāo)準(zhǔn)化委員會（SSC）在其指南文件中總結(jié)了現(xiàn)有知識，建議考慮卒中和出血風(fēng)險，為癌癥合并房顫患者采取個體化治療。抗癌治療前已開始抗凝的患者，若抗凝藥物與腫瘤藥物無明顯相互作用，則應(yīng)繼續(xù)接受抗凝治療。對于抗癌治療中新診斷的房顫，若沒有發(fā)現(xiàn)顯著藥物間相互作用，較VKA或LMWHs應(yīng)優(yōu)先考慮DOACs。胃腸道腫瘤或其他易出血胃腸道疾病患者除外，這些患者的手術(shù)應(yīng)該高度個體化。只有當(dāng)患者由于持續(xù)性嘔吐或惡心等原因不能服用口服抗凝劑時，才應(yīng)推薦服用治療劑量的低分子肝素。然而，有幾種臨床情況推薦使用VKA，包括機械瓣膜或中度至重度二尖瓣狹窄患者。