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山東米來(lái)生物科技有限公司

Shandong Milai Biotechnology Co., Ltd


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AACR上首次公布結(jié)構(gòu)的10款療法

日前,美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(AACR)2022年會(huì)落下帷幕。AACR是全球規(guī)模最大的癌癥研究會(huì)議之一,聚集了來(lái)自全球各地高質(zhì)量的腫瘤學(xué)研究和臨床進(jìn)展。在其“New Drugs on the Horizon”系列報(bào)告中,多家生物技術(shù)和醫(yī)藥公司首次公布了在研療法的分子結(jié)構(gòu)。獵藥人網(wǎng)站(drughunter.com)對(duì)這些小分子藥物進(jìn)行了總結(jié)。今天,藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合獵藥人網(wǎng)站的報(bào)告和公開(kāi)資料,介紹這些創(chuàng)新小分子療法。

候選藥物:BAY 2666605,首款抗癌PDE3A-SLFN12分子膠

研發(fā)機(jī)構(gòu):拜耳,Broad研究所

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BAY 2666605是由拜耳(Bayer)和Broad研究所的科學(xué)家聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一款促進(jìn)PDE3A和SLFN12構(gòu)成復(fù)合體的分子膠。PDE3A和SLFN12是在多種癌癥中過(guò)度表達(dá)的兩種蛋白。PDE3A和SLFN12的結(jié)合會(huì)刺激SLFN12的RNA酶活性,導(dǎo)致其特異性底物tRNA-Leu-TAA的切割,而tRNA-Leu-TAA的切割導(dǎo)致核糖體停頓,抑制蛋白合成并導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。


BAY 2666605已經(jīng)進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)階段,用于治療同時(shí)表達(dá)PDE3A和SLFN12的晚期實(shí)體瘤患者,包括黑色素瘤、卵巢癌和肉瘤。

候選藥物:CFT8634,靶向BRD9蛋白降解劑

研發(fā)機(jī)構(gòu):C4 Therapeutics


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CFT8634分子結(jié)構(gòu)式(圖片來(lái)源:參考資料[1])


CFT8634靶向的BRD9蛋白是控制染色質(zhì)重塑的SWI/SNF復(fù)合體的重要組分,這一復(fù)合體在多種癌癥中經(jīng)常出現(xiàn)突變。CFT8634是一款雙特異性分子,它能夠?qū)RD9和E3泛素鏈接酶CRBN連接在一起,在BRD9蛋白上添加泛素修飾,導(dǎo)致BRD9的特異性降解。

在滑膜肉瘤的臨床前模型中,CFT8634表現(xiàn)出持續(xù)降低腫瘤體積的效果。這款在研療法已經(jīng)獲得美國(guó)FDA授予治療滑膜肉瘤的孤兒藥資格,其IND申請(qǐng)?jiān)诮衲?月底獲得許可,預(yù)計(jì)在上半年開(kāi)始針對(duì)滑膜肉瘤患者的1期臨床試驗(yàn)。

C4 Therapeutics公司還在AACR大會(huì)上公布了在研CRBN E3連接酶調(diào)節(jié)劑(CELMoDs)CFT7455作為單藥療法,治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的初步臨床試驗(yàn)結(jié)果。CFT7455通過(guò)與E3泛素連接酶CRBN結(jié)合,促進(jìn)IKZF1/3的降解。

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▲CFT7455分子結(jié)構(gòu)式(圖片來(lái)源:參考資料[1])


候選藥物:FHD-286,BAF復(fù)合體別構(gòu)抑制劑
研發(fā)機(jī)構(gòu):Foghorn Therapeutics

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▲FHD-286分子結(jié)構(gòu)式(圖片來(lái)源:參考資料[1])


FHD-286是一款潛在“first-in-class”,BAF復(fù)合體口服抑制劑。BAF復(fù)合體(又名SWI/SNF復(fù)合體)在對(duì)DNA的表觀遺傳學(xué)調(diào)控方面起到重要作用。在很多癌癥中,表觀遺傳學(xué)調(diào)控的變化導(dǎo)致致癌基因的過(guò)度表達(dá)或者抑癌基因的表達(dá)受到抑制,從而引發(fā)細(xì)胞的癌變。FHD-286通過(guò)選擇性別構(gòu)抑制BAF復(fù)合體中的ATP酶成分SMARCA4和SMARCA2,抑制BAF的功能。

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▲FHD-286簡(jiǎn)介(圖片來(lái)源:Foghorn Therapeutics)


臨床前研究顯示,葡萄膜黑色素瘤和血液癌癥細(xì)胞系對(duì)BAF復(fù)合體抑制劑尤為敏感。目前,F(xiàn)HD-286正在兩項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn),用于治療復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病和轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤。該公司還在利用靶向蛋白降解的策略來(lái)降解BAF復(fù)合體,其靶向降解BRD9的在研療法FHD-609也已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

相關(guān)閱讀:PROTAC聯(lián)合CRISPR篩選,在這一抗癌領(lǐng)域大有可為

候選藥物:EZM0414,組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2抑制劑
研發(fā)機(jī)構(gòu):Epizyme


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▲EZM0414分子結(jié)構(gòu)式(圖片來(lái)源:參考資料[1])


EZM0414和上面提到的FHD-286和CFT8634一樣,都是旨在通過(guò)靶向表觀遺傳學(xué)機(jī)制來(lái)治療癌癥。Epizyme公司致力于靶向表觀遺傳學(xué)調(diào)控開(kāi)發(fā)創(chuàng)新療法。其EZH2抑制劑Tazverik是首款獲得FDA批準(zhǔn)的EZH2抑制劑,EZH2是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶PRC2的催化亞基。Tazverik的獲批也為靶向表觀遺傳學(xué)機(jī)制治療癌癥的策略做出了臨床驗(yàn)證。

EZM0414是一款潛在“first-in-class”SETD2抑制劑。SETD2是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶,與PCR2具有類(lèi)似的作用。EZM0414已經(jīng)獲得美國(guó)FDA授予的快速通道資格,用于治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)。Epizyme已經(jīng)啟動(dòng)1期臨床試驗(yàn),檢驗(yàn)它在多發(fā)性骨髓瘤和DLBCL患者中的效果。

候選藥物:ABBV-CLS-484,磷酸酶PTPN2/N1抑制劑
研發(fā)機(jī)構(gòu):AbbVie,Calico,Broad研究所

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▲ABBV-CLS-484分子結(jié)構(gòu)式(圖片來(lái)源:參考資料[1])


PTPN2/N1是蛋白酪氨酸磷酸酶,它們的作用是去除酪氨酸上添加的磷酸基團(tuán)。在癌癥免疫反應(yīng)的多個(gè)步驟中起到重要作用。比如PTPN2可以調(diào)節(jié)耗竭CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生。磷酸酶是很難于靶向的靶點(diǎn),由于它的催化亞基部分高度保守,靶向催化亞基的藥物很容易同時(shí)抑制其它磷酸酶的活性,導(dǎo)致毒副作用。ABBV-CLS-484是一款靶向PTPN2活性位點(diǎn)的抑制劑,能夠在pM水平抑制其活性。目前艾伯維已經(jīng)開(kāi)展1期臨床試驗(yàn),檢驗(yàn)它與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的效果。

候選藥物:KSQ-4279,潛在“first-in-class”別構(gòu)USP1抑制劑
研發(fā)機(jī)構(gòu):KSQ Therapeutics

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▲KSQ-4279分子結(jié)構(gòu)式(圖片來(lái)源:參考資料[1])


KSQ-4279是一款強(qiáng)力選擇性USP1別構(gòu)抑制劑,USP1是泛素特異性加工(ubiquitin-specific processing)蛋白家族的一員,在DNA損傷反應(yīng)中具有重要作用。KSQ Therapeutics公司使用其基于CRISPR篩選的CRISPRomics技術(shù)平臺(tái)發(fā)現(xiàn),USP1是靶向特定基因組不穩(wěn)定癌癥的創(chuàng)新合成致死靶點(diǎn)。


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