在抗腫瘤藥物的整個(gè)研發(fā)過程中，Ⅰ期臨床試驗(yàn)是很重要的一個(gè)部分，其目的是探索不同給藥方案下的最大耐受劑量（MTD）、劑量限制性毒性（DLT）、合理的給藥方案，從而確定Ⅱ期臨床試驗(yàn)推薦的給藥方案。同時(shí)了解新藥人體藥動(dòng)學(xué)特征，獲取藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并觀察初步療效，進(jìn)行PK/PD（藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)）分析。由于Ⅰ期臨床研究要達(dá)到的主要目標(biāo)是為Ⅱ期臨床的藥物療效探索確定推薦劑量和給藥方案，所以抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)涉及到的各個(gè)方面，如起始劑量的確定，劑量遞增的方法選擇，劑量限制性毒性的標(biāo)準(zhǔn)，病人的選擇，每個(gè)劑量水平病人的例數(shù)，最大耐受劑量（MTD）確定等都是為了達(dá)到這一目的。本文主要探討在抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床研究中單一藥物和聯(lián)合用藥劑量探索的設(shè)計(jì)方法以及這些設(shè)計(jì)方法的優(yōu)缺點(diǎn)。

1 起始劑量的確定

多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很窄，在起始劑量的選擇過程中，較高的起始劑量可能出現(xiàn)嚴(yán)重毒性，甚至病人死亡，從而使得原本具有很好潛力的有效藥物不能得以繼續(xù)研發(fā)。而另一方面，如果選擇過低的起始劑量，那么就有可能使得試驗(yàn)周期延長，造成資源浪費(fèi)，而且從倫理學(xué)角度考慮，在保證安全和快速劑量遞增的同時(shí)，不應(yīng)使過多病人暴露在無效劑量下（讓盡可能多的病人處在有效劑量范圍以內(nèi)）。因此，起始劑量的選擇應(yīng)當(dāng)綜合考慮臨床前藥效、毒理和藥代動(dòng)力學(xué)/毒代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果。

對于細(xì)胞毒類藥物，Ⅰ期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算原則上相當(dāng)于臨床前試驗(yàn)中嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的1/10，或非嚙齒類動(dòng)物MTD劑量的1/6，單位用mg/m2表示，同時(shí)還需考察MTD劑量在其他種屬動(dòng)物的毒性反應(yīng)及可逆性。具體可參考《細(xì)胞毒類抗腫瘤藥非臨床研究指導(dǎo)原則》。

對于一些非細(xì)胞毒類抗腫瘤藥，由于其毒性相對較小，Ⅰ期臨床試驗(yàn)的起始劑量計(jì)算可采用臨床前試驗(yàn)中非嚙齒類動(dòng)物NOAEL（未觀察到不良反應(yīng)的劑量）的1/5，或者更高。

對于國外已進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新化合物，由于已有可靠的、可借鑒的臨床試驗(yàn)資料，參照國外臨床研究數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)國內(nèi)臨床試驗(yàn)的起始劑量也是可以接受的，此時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮不同人種間的差異可能帶來的影響。

聯(lián)合方案中的藥物起始劑量確定需要考慮兩者之間的相互作用，因?yàn)槠淇赡軐?dǎo)致毒性加倍甚至增加更多。如能夠確定藥物間相互作用對劑量－反應(yīng)/毒性關(guān)系沒有影響的情況下，可以按照每種化合物單藥治療推薦劑量的1/2開始劑量探索研究。也可以按照其中的一種化合物的推薦劑量的全量而將其他化合物的劑量減量（50％或者更低）來開始研究。另外，聯(lián)用的藥物間給藥順序、給藥間隔等都可能會(huì)影響藥物的療效和安全性，這些也必須在設(shè)計(jì)研究時(shí)給予充分考慮。由于目前尚沒有可行的方法來權(quán)衡聯(lián)合用藥中每種成分之間的劑量比例來優(yōu)化療效—風(fēng)險(xiǎn)比。因此，在劑量方面優(yōu)先考慮在單藥治療時(shí)活性最高的化合物，也是可以接受的。

2 劑量遞增

目前抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)劑量遞增設(shè)計(jì)主要分成兩種：非參數(shù)設(shè)計(jì)和參數(shù)設(shè)計(jì)。非參數(shù)設(shè)計(jì)又可分為3種方法：（1）傳統(tǒng)3 3設(shè)計(jì)（traditional 3 3 design），（2）加速滴定設(shè)計(jì)(accelerated titration design)，（3）由藥理引導(dǎo)的劑量遞增設(shè)計(jì)（pharmacologically guided dose escalation，PGDE），這3種設(shè)計(jì)方法以傳統(tǒng)3 3設(shè)計(jì)最常使用。參數(shù)設(shè)計(jì)目前主要有：（1）改良式連續(xù)性評估設(shè)計(jì)（modified continual reassessment method, CRM）；（2）控制過量用藥的劑量遞增設(shè)計(jì)（escalation with overdose control, EWOC）；（3）結(jié)合毒性發(fā)生時(shí)間的劑量遞增設(shè)計(jì)（Model-Based Designs That Use Time-to-Event Endpoints，TITE-CRM）；（4）結(jié)合療效/毒性終點(diǎn)的劑量遞增設(shè)計(jì)（Designs That Use Toxicity and Efficacy as Endpoints）。

圖1 各類藥物劑量遞增設(shè)計(jì)方法：（A）傳統(tǒng)3 3設(shè)計(jì)、（B）加速滴定設(shè)計(jì)、(C) 由藥理指導(dǎo)的劑量遞增設(shè)計(jì)、(D) 改良式連續(xù)性評估設(shè)計(jì)、(E) 控制過量用藥的劑量遞增設(shè)計(jì)。

注1：方格代表劑量組，方格內(nèi)數(shù)字代表病人例數(shù)。

注2：“Overdosing”（過度劑量）指超過MTD的劑量 。DLT = dose-limiting toxicity（劑量限制性毒性）；SD = starting dose（起始劑量）；RD = recommended dose（推薦劑量）；DL = dose level（劑量水平）；AUC = area under the curve for drug concentration as a function of time（藥物濃度-時(shí)間曲線下面積）；p(DLT at next DL) = probability of dose-limiting toxicity at the next dose level（下一個(gè)劑量水平出現(xiàn)劑量限制性毒性的概率）。

2.1 非參數(shù)設(shè)計(jì)

非參數(shù)設(shè)計(jì)方法嚴(yán)格按照已設(shè)計(jì)的方案要求，將病人分配到各個(gè)不同劑量水平。這些劑量水平內(nèi)往往也包括MTD和Ⅱ期臨床推薦劑量。非參數(shù)設(shè)計(jì)的最大特點(diǎn)是并不對劑量-毒性曲線作出事先的假設(shè)。

2.1.1 傳統(tǒng)3 3設(shè)計(jì)

傳統(tǒng)3 3設(shè)計(jì)每個(gè)劑量組一般選用3例病人，起始劑量一般由臨床前數(shù)據(jù)確定，各劑量水平在試驗(yàn)前均已在方案中確定。劑量爬坡方案設(shè)計(jì)通常采用改良的Fibonacci方法，即在起始劑量后，隨著劑量的增加，遞增幅度越來越小，通常依次按100%、67%、50%、40%和30%—35%遞增。每個(gè)劑量組完成后是否進(jìn)行下一劑量組試驗(yàn)根據(jù)以下規(guī)則判斷（如圖1，A）：

（1） 如果3例病人均沒有出現(xiàn)劑量限制性毒性，則遞增至下一個(gè)劑量組。

（2） 如果≥2例病人出現(xiàn)DLT，則遞減至前一個(gè)劑量組。

（3） 如果3例病人中有1例出現(xiàn)DLT，則該劑量組再增加3例病人進(jìn)行試驗(yàn)。如果1/6病人出現(xiàn)DLT，則遞增至下一個(gè)劑量組。如果≥2/6病人出現(xiàn)DLT，則遞減至前一個(gè)劑量組。

（4） 當(dāng)遞減至前一個(gè)劑量組時(shí)，若此劑量組只有3例病人，則再增加3例病人進(jìn)行試驗(yàn)。若此劑量已有6例病人受試，則試驗(yàn)結(jié)束，此劑量為MTD。

（5） 在美國最大耐受劑量確定為≤33%的病人出現(xiàn)劑量限制性毒性的最高劑量，而在歐洲和日本為≥33%的病人出現(xiàn)劑量限制性毒性的最低劑量。

（6） 在美國Ⅱ期臨床試驗(yàn)推薦劑量確定為MTD，而在歐洲和日本為MTD為小于MTD的前一個(gè)劑量。

傳統(tǒng)3 3設(shè)計(jì)的主要優(yōu)點(diǎn)是試驗(yàn)容易進(jìn)行并且安全，同時(shí)可以獲得病人間藥動(dòng)學(xué)差異的一些數(shù)據(jù)。最大的缺點(diǎn)是涉及到過多的劑量組導(dǎo)致許多病人會(huì)暴露在有效劑量以下，事實(shí)上很少的病人會(huì)在Ⅱ期臨床的推薦劑量附近接受治療。在此基礎(chǔ)上改良的方法還有：“2 4”、“3 3 3”及“3 1 1”等方法。

2.1.2 加速滴定設(shè)計(jì)

加速滴定設(shè)計(jì)是一種將傳統(tǒng)3 3設(shè)計(jì)和參數(shù)設(shè)計(jì)結(jié)合起來的設(shè)計(jì)方法。Simon et al.曾經(jīng)進(jìn)行了一組試驗(yàn)，設(shè)計(jì)了四個(gè)試驗(yàn)，即1個(gè)控制設(shè)計(jì)和3個(gè)加速滴定設(shè)計(jì)�？刂圃O(shè)計(jì)（設(shè)計(jì)1）是以40%遞增幅度進(jìn)行劑量遞增的標(biāo)準(zhǔn)3 3設(shè)計(jì)；另外三個(gè)設(shè)計(jì)（設(shè)計(jì)2,3,4）是根據(jù)已有的統(tǒng)計(jì)模型設(shè)計(jì)的加速滴定設(shè)計(jì)，所采用的統(tǒng)計(jì)模型是通過對9種不同藥物的20個(gè)Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合得出的隨機(jī)模型。

設(shè)計(jì)2和3中每個(gè)劑量組1例病人，分別進(jìn)行40%和100%的劑量遞增，直到在第一個(gè)治療周期中發(fā)生1例劑量限制性毒性或2例中等毒性，則劑量遞增轉(zhuǎn)變成設(shè)計(jì)1中的遞增方式。在設(shè)計(jì)4中每個(gè)劑量組1例病人，加速過程以100%進(jìn)行劑量遞增，當(dāng)在任意一個(gè)治療周期中發(fā)生1例劑量限制性毒性或2例中等毒性，則劑量遞增轉(zhuǎn)變成設(shè)計(jì)1中的遞增方式。在設(shè)計(jì)2,3,4中的加速階段允許同一病人內(nèi)劑量遞增（如圖1，B），加速階段后的標(biāo)準(zhǔn)3 3設(shè)計(jì)作為試驗(yàn)的終止原則。MTD的估計(jì)是根據(jù)試驗(yàn)中收集到的毒性數(shù)據(jù)和已有的模型確定的。

在加速滴定設(shè)計(jì)中的加速階段，每個(gè)劑量組只有1例病人，同一病人內(nèi)劑量遞增減少了暴露在無效劑量下的病人數(shù)量，保證病人可以接受更高和更有效的劑量。但同一病人內(nèi)劑量遞增的缺點(diǎn)是會(huì)掩蓋藥物治療的累積效應(yīng)，長期毒性作用和延遲的毒性作用也會(huì)難以區(qū)分。同時(shí)由于各個(gè)劑量水平的數(shù)據(jù)僅從1例病人得到，因此說明和解釋其試驗(yàn)的結(jié)果存在一些困難。加速滴定設(shè)計(jì)中需要注意的是如果藥物的毒性屬于遲發(fā)性毒性，則不適合用此種設(shè)計(jì)方法。

2.1.3 由藥理指導(dǎo)的劑量遞增設(shè)計(jì)

PGDE設(shè)計(jì)有兩個(gè)階段：先由臨床前藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)先設(shè)定一個(gè)要求達(dá)到的目標(biāo)血藥濃度，然后根據(jù)實(shí)時(shí)得到的每個(gè)病人的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)確定隨后的劑量水平。只要病人的血藥濃度沒有達(dá)到設(shè)定的水平，則以每個(gè)劑量組1例病人，進(jìn)行100%劑量遞增（如圖1，C）。當(dāng)達(dá)到目標(biāo)血藥濃度或發(fā)生DLT時(shí)，則轉(zhuǎn)變成以較小遞增幅度遞增的傳統(tǒng)3 3設(shè)計(jì)（遞增幅度通常是40%）。

這種方法沒有被廣泛應(yīng)用是因?yàn)槠鋵?shí)施存在一些困難，比如（1）實(shí)時(shí)藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的獲得；（2）根據(jù)臨床前藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)預(yù)測Ⅰ期臨床試驗(yàn)不同方案藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有難度；（3）當(dāng)藥物代謝的個(gè)體間差異導(dǎo)致前一劑量組病人的AUC異常低時(shí)，可能會(huì)使后一劑量組病人暴露在高毒性的劑量下。在實(shí)際的臨床試驗(yàn)中，PGDE的方法可以確定一些細(xì)胞毒藥物的Ⅱ期臨床推薦劑量，例如某些蒽環(huán)類和鉑類化合物。但是對于某些細(xì)胞毒藥物則不適用，例如葉酸拮抗物，該藥物表現(xiàn)出明顯的個(gè)體間藥動(dòng)學(xué)差異。

非參數(shù)設(shè)計(jì)主要的優(yōu)勢是易于增補(bǔ)和不需要借助一些專門的軟件。但其存在一些缺陷。這些設(shè)計(jì)方法不能夠確定滿足某一特定目標(biāo)毒性水平的劑量（目標(biāo)毒性水平是試驗(yàn)中可接受的DLT發(fā)生的最大概率，Ⅰ期臨床試驗(yàn)中目標(biāo)毒性水平通常為20%—33%）。

非參數(shù)設(shè)計(jì)盡管不是很完美，但是可以有效地確定Ⅱ期臨床的推薦劑量，所以廣泛的應(yīng)用于抗癌藥物的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中。

2.2 參數(shù)設(shè)計(jì)

參數(shù)設(shè)計(jì)主要是利用貝葉斯統(tǒng)計(jì)方法，通過確定先驗(yàn)概率和病人是否發(fā)生劑量限制性毒性來計(jì)算后驗(yàn)概率。某一病人所計(jì)算出的后驗(yàn)概率是決定下一病人是否進(jìn)行劑量遞增的選擇標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.1 改良式連續(xù)性評估設(shè)計(jì)

此設(shè)計(jì)最早是在1990年由學(xué)者O'Quigley提出，隨后由學(xué)者Goodman改良而演變成今天此種常用的設(shè)計(jì)。此種設(shè)計(jì)需要統(tǒng)計(jì)工作者的配合，在試驗(yàn)開始前需要和統(tǒng)計(jì)工作者共同設(shè)計(jì)方案，以免造成錯(cuò)誤。

連續(xù)性評估設(shè)計(jì)原理是：假設(shè)在靶劑量處達(dá)到可接受的毒性發(fā)生率，此時(shí)提前明確一個(gè)起始劑量，治療一組病人后，收集其毒性反應(yīng)的數(shù)據(jù)，并用已選好的數(shù)學(xué)模型擬合所獲得的數(shù)據(jù)，從而利用其推斷最佳劑量，為下一組受試者所用，且每一次分析所用數(shù)據(jù)即為在此之前所獲得的所有數(shù)據(jù)。之后CRM便是一個(gè)不斷重復(fù)的過程，直到計(jì)算所得劑量不再變化或者預(yù)定數(shù)量的病例全部得到了治療。

改良式連續(xù)性評估設(shè)計(jì)主要有以下幾個(gè)步驟：試驗(yàn)開始前確定劑量-毒性曲線的函數(shù)，常用的函數(shù)模型有（1）雙曲函數(shù)模型（hyperbolic tangent model），（2）單參數(shù)邏輯回歸模型（one-parameter logistic model），（3）雙參數(shù)邏輯回歸模型（two-parameter logistic model）（如圖2）。劑量—毒性曲線一般屬于邏輯回歸方程，θ值（代表斜率的參數(shù)）越小代表毒性沒有隨著劑量增加而明顯增加。研究者必須根據(jù)藥物臨床前試驗(yàn)決定欲使用的模型。如O'Quigley當(dāng)時(shí)所使用的模型為hyperbolic tangent模型，其公式為p=[tanh(d)/2 1/2]α，其中p=產(chǎn)生毒性的概率，d=劑量，治療過程中產(chǎn)生的毒性相對較大，則α估計(jì)值較小，而毒性較小，α估計(jì)值較大。對劑量—毒性曲線預(yù)估時(shí)，用已進(jìn)行試驗(yàn)的病人的數(shù)據(jù)繪制出劑量—毒性曲線后，如果其后一例病人出現(xiàn)劑量限制性毒性，則劑量—毒性曲線將往上方曲線調(diào)整。相反，如果后一例病人沒有出現(xiàn)劑量限制性毒性，則劑量—毒性曲線將往下方曲線調(diào)整。

圖2 各種劑量—毒性曲線的預(yù)估函數(shù)模型。d5代表5%的病人發(fā)生DLT的藥物劑量， d90代表90%的病人發(fā)生DLT的藥物劑量。

劑量遞增的幅度：一般藥物的遞增方式采用改良的Fibonacci數(shù)列（modified Fibonacci sequence），即采用2, 1.67, 1.5, 1.4, 1.33, 1.33 …… 1.33倍的方式遞增。研究者應(yīng)該根據(jù)臨床前實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，來決定他所要采用的藥物遞增方式，例如可以用log增量或使用常數(shù)增量。

每個(gè)劑量組的病人數(shù)目：O'Quigley提出的設(shè)計(jì)中每個(gè)劑量組只有1例病人，在改良式連續(xù)性評估設(shè)計(jì)中，研究者可以根據(jù)實(shí)際情況確定每個(gè)劑量組需要幾例病人（通常是1-3例）。

目標(biāo)毒性水平確定（target toxicity level）：在正式實(shí)驗(yàn)前，研究者必須要先確定目標(biāo)毒性，一般所研究的藥物如果毒性較強(qiáng)，則界定的范圍在0.2-0.3之間，如果藥物毒性較弱，或者屬于需要長期使用的藥物，則一般界定于0.1-0.2之間。

試驗(yàn)終止原則：改良式連續(xù)性評估設(shè)計(jì)的試驗(yàn)終止原則一般是在試驗(yàn)前預(yù)先設(shè)定病人總數(shù)量，當(dāng)病人數(shù)目達(dá)到預(yù)先設(shè)定的數(shù)目時(shí)，則終止試驗(yàn)。另外較好的終止原則是當(dāng)試驗(yàn)?zāi)Ｐ皖A(yù)測的下一個(gè)劑量固定在某劑量不再變化，而且該劑量已有6例病人接受試驗(yàn)，則試驗(yàn)終止，并且該劑量確定為最大耐受劑量（如圖1，D）。

2.2.2 控制過量用藥的劑量遞增設(shè)計(jì)

有些學(xué)者認(rèn)為改良式連續(xù)性評估設(shè)計(jì)可能會(huì)讓病患暴露于過高的藥物劑量從而造成嚴(yán)重毒性。所以學(xué)者們提出EWOC的設(shè)計(jì)，此設(shè)計(jì)的本質(zhì)還是屬于改良式連續(xù)性評估設(shè)計(jì)，但是每一例病人接受劑量進(jìn)行試驗(yàn)后，都會(huì)計(jì)算出下一例病人產(chǎn)生過度劑量(overdosing)的風(fēng)險(xiǎn)，一般過度劑量允許的最大風(fēng)險(xiǎn)為25%，一旦超過此風(fēng)險(xiǎn)，則藥物不再劑量遞增。

EWOC方法的基本原理與CRM方法類似，也是在充分利用先驗(yàn)信息的基礎(chǔ)上通過參數(shù)模型來擬合劑量—毒性反應(yīng)關(guān)系。每治療一例病人，其所收集到的反應(yīng)信息即形成后驗(yàn)信息，并同時(shí)成為下一例病人入組前的先驗(yàn)信息，通過計(jì)算目前的最佳劑量供下一例病人所用并不斷重復(fù)此過程，最終獲得最大耐受劑量（如圖1，E）。與CRM方法不同的是，EWOC在考慮能夠盡快得到最大耐受劑量的同時(shí)，還考慮了安全性因素，使所用劑量超過MTD的病人所占的比例不超過某一特定的θ值。Prob{DLT│Dose=MTD}=θ，其中θ值的選取依賴于其劑量限制性毒性的特性，如果DLT是暫時(shí)的、非致命的，則θ可以取得較大些；否則θ的取值則需相對偏小。

2.2.3結(jié)合毒性發(fā)生時(shí)間的劑量遞增設(shè)計(jì)

一般情況下，藥物的毒性反應(yīng)發(fā)生在給藥一兩次后，如果某些藥物存在累積毒性、遲發(fā)型毒性等情況，則很容易使后面入組的病人暴露在沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn)的毒性劑量下，這就要求進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)時(shí)，延長觀察時(shí)間。有學(xué)者把給藥后毒性反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間結(jié)合起來考慮到連續(xù)評性估模型中，預(yù)測毒性發(fā)生時(shí)間。采用此方法可以提高I期臨床試驗(yàn)的效率。

2.2.4結(jié)合藥效/毒性終點(diǎn)的劑量遞增設(shè)計(jì)

一般情況下，I期臨床試驗(yàn)不會(huì)過多的考慮藥效學(xué)，但是有些針對某些特殊疾病的I期臨床試驗(yàn)，可以把藥效學(xué)和毒性結(jié)合起來考慮，作為劑量遞增的依據(jù)。如：針對某種癌癥進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)。

參數(shù)設(shè)計(jì)利用了試驗(yàn)中獲得的所有病人的毒性數(shù)據(jù)，可以很有效地估計(jì)出更合理的Ⅱ期臨床試驗(yàn)推薦劑量。參數(shù)設(shè)計(jì)的一些困難是需要統(tǒng)計(jì)工作者和專門的軟件進(jìn)行實(shí)時(shí)模型擬合并且要快速收集每一劑量組的數(shù)據(jù)進(jìn)行模型擬合。這種設(shè)計(jì)的實(shí)施過程比較復(fù)雜，如果劑量—毒性曲線參數(shù)的先驗(yàn)分布不準(zhǔn)確或者先驗(yàn)假設(shè)范圍過大，則通過模型獲得的Ⅱ期臨床試驗(yàn)推薦劑量也是不準(zhǔn)確的。雖然每個(gè)劑量組1例病人可以加快劑量遞增速度，但是無法了解病人間的藥動(dòng)學(xué)差異情況。

3 聯(lián)合用藥的劑量遞增設(shè)計(jì)

現(xiàn)有的聯(lián)合用藥臨床前研究通常只強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥的抗腫瘤效果，而忽略了潛在的嚴(yán)重毒性。在每一種藥物的推薦劑量和毒性已經(jīng)明確的情況下，確定聯(lián)合用藥的Ⅱ期臨床的推薦劑量似乎比單一藥物容易。由于聯(lián)合用藥產(chǎn)生的生物化學(xué)和生物學(xué)效應(yīng)比較復(fù)雜，藥物劑量—毒性關(guān)系依賴于并不明確的藥物間藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)相互作用等，這些情況可能造成每種藥物不能以各自的推薦劑量給藥。

非參數(shù)設(shè)計(jì)方法進(jìn)行劑量遞增時(shí)，必須嚴(yán)格選擇劑量水平，以便每一個(gè)藥物能盡可能增加到接近其MTD。非參數(shù)設(shè)計(jì)的聯(lián)合用藥的劑量遞增設(shè)計(jì)方法有：（1）交替進(jìn)行劑量遞增；（2）同時(shí)進(jìn)行劑量遞增 ；（3）單個(gè)藥物劑量遞增（一個(gè)藥物遞增到Ⅱ期臨床推薦劑量附近，另外一個(gè)藥物一直保持一個(gè)較高的固定劑量）；（4）前后進(jìn)行的劑量遞增（先對一種藥物進(jìn)行劑量遞增，然后對另一種藥物進(jìn)行劑量遞增）。以上的非參數(shù)設(shè)計(jì)方法，雖然劑量遞增是預(yù)先確定的，在試驗(yàn)過程中對于最佳藥物劑量組合是否具有最佳的治療指數(shù)依然不確定。

貝葉斯參數(shù)設(shè)計(jì)可以使這種不確定性降低到最小。劑量遞增設(shè)計(jì)最終要達(dá)到的目的是在所有安全的劑量組合中尋找最有效的藥物劑量組合，因此一些研究者還建議在聯(lián)合用藥的設(shè)計(jì)中將療效和毒性都作為終點(diǎn)。聯(lián)合用藥劑量遞增方案的選擇與單一藥物的試驗(yàn)結(jié)果有關(guān)，單一藥物的推薦劑量和給藥方案對隨后的聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)有重要作用。

4 展望

從對病人的治療效果方面考慮，新的參數(shù)設(shè)計(jì)方法通常比傳統(tǒng)的3 3設(shè)計(jì)在更有優(yōu)越性。因?yàn)椴∪私?jīng)常可以接受到Ⅱ期臨床推薦劑量附近的劑量，同時(shí)也縮短了劑量遞增的時(shí)間。但是盡管新方法有許多有優(yōu)點(diǎn)，真正用于臨床試驗(yàn)的還是比較少。目前上市的大多數(shù)抗腫瘤藥物，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)時(shí)均采用傳統(tǒng)的方法。但隨著劑量遞增設(shè)計(jì)方法的不斷成熟，參數(shù)設(shè)計(jì)將會(huì)更多地被應(yīng)用于抗腫瘤藥物Ⅰ期臨床試驗(yàn)中。