口服酶可以對腸道微生物群的組成產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，并且可以作為一種有吸引力的替代調(diào)節(jié)劑。

本文總結(jié)了酶影響腸道微生物群的三種方式，并討論了選擇合適的酶來調(diào)節(jié)腸道微生物群的挑戰(zhàn)。

酶：一種被忽視的調(diào)節(jié)腸道微生物群的因子

人類腸道容納多達(dá)100萬億微生物，包括細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌等。

最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，有178種腸道微生物可產(chǎn)生400多種高度豐富的代謝物，其中許多可通過腸道屏障遷移，進(jìn)入血液循環(huán)，并對宿主進(jìn)行免疫、代謝和神經(jīng)元調(diào)節(jié)。

目前用于調(diào)節(jié)腸道微生物群的大多數(shù)策略都集中在化學(xué)品和整個微生物細(xì)胞上。而酶，作為具有催化功能的特殊蛋白質(zhì)，卻沒有被廣泛考慮。

幾乎在所有生化反應(yīng)中都需要酶。在畜牧業(yè)中，各種酶被廣泛添加到飼料中，以促進(jìn)動物的生長。它們的有益作用與腸道菌群的變化有關(guān)，并可能部分歸因于腸道菌群的變化，這強烈表明可以有意選擇酶來調(diào)節(jié)腸道菌群。

事實上，在小鼠和其他實驗動物中，酶無疑已被證明對腸道微生物群有潛在影響。

酶影響腸道微生物群的方式

酶可以通過三種方式影響腸道微生物群。

1

// 一些酶可以殺死腸道微生物

溶菌酶、類溶菌酶糖苷水解酶和細(xì)菌噬菌體溶菌酶直接降解細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分肽聚糖。

Su X, Yao B. Trends Microbiol. 2022

在小鼠中，口服賴氨酸-防御素嵌合蛋白可顯著減少糞便艱難梭菌孢子，從而降低死亡率。酶可以產(chǎn)生對腸道微生物有害的反應(yīng)產(chǎn)物。

在腸道中，管腔葡萄糖（濃度為幾十毫摩爾）、L-氨基酸（回腸中的幾毫摩爾），甚至細(xì)菌衍生的游離D-氨基酸（盲腸內(nèi)容物中的約200-500 nmol/g）都可以被酶氧化，釋放過氧化氫殺菌。在小鼠體內(nèi)，D-氨基酸氧化酶導(dǎo)致霍亂弧菌（Vibrio cholera）在小腸中的定植顯著減少。

2

// 酶可以刺激腸道微生物生長

在人類中，食物中約一半的木聚糖被腸道微生物木聚糖酶降解為低聚木糖，低聚木糖支持某些腸道微生物（如擬桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌屬）的生長。

Su X, Yao B. Trends Microbiol. 2022

木聚糖酶的刺激譜可以通過腸道微生物的生態(tài)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步擴展。

酶還可以通過催化去除有害化學(xué)物質(zhì)來刺激腸道微生物生長。

腸道堿性磷酸酶（IAP）是一種由腸上皮細(xì)胞分泌的內(nèi)源性酶，通過降低抑制細(xì)菌的管腔核苷酸三磷酸的濃度來促進(jìn)特定腸道微生物的生長。這與減輕腸道屏障損傷和減輕酒精誘導(dǎo)的肝脂肪變性等疾病密切相關(guān)。

3

// 酶能通過干擾微生物網(wǎng)絡(luò)影響腸道菌群

群體感應(yīng)（QS）是微生物群形成網(wǎng)絡(luò)的一種方式。通過感應(yīng)信號分子，微生物同步生成生物膜并排出有毒分子。

Su X, Yao B. Trends Microbiol. 2022

通過N-酰基高絲氨酸乳糖等酶去除QS分子（群體猝滅）可以調(diào)節(jié)金魚的腸道微生物群，這可以通過增加變形菌的豐度和減少腸道中致病性嗜水氣單胞菌（Aeromonas hydrophila）來證明。

分散素B也證明了微生物網(wǎng)絡(luò)的干擾，它水解生物膜穩(wěn)定劑1,6-N-乙酰-D-葡萄糖胺，從而顯著減少銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）在腸道中的定植。

選擇合適的酶來調(diào)節(jié)腸道菌群

研究表明，有充分的機會利用酶來調(diào)節(jié)腸道微生物群，進(jìn)而促進(jìn)宿主的健康。

這其中最大的挑戰(zhàn)可能是該使用什么酶。

以治療慢性疾病為例。由于整合多組學(xué)分析的能力不斷發(fā)展，慢性病中的致病菌群正逐漸被識別出來。

因此，酶可以作為有選擇地富集或減少有害致病微生物的寶貴工具。

因為酶能夠通過將致病微生物與微生物結(jié)合模塊(如抗體)連接起來，從而瞄準(zhǔn)致病微生物。

為了制造這種具有精確調(diào)節(jié)功能的酶，可以從擬桿菌的“自私”策略中獲取經(jīng)驗。這種細(xì)菌編碼細(xì)胞表面附著的甘露聚糖酶，以幫助它在競爭激烈的腸道生態(tài)位中靠甘露聚糖繁衍生息。

此外，成功地將賴氨酸與細(xì)菌素融合，使酶能夠殺死革蘭氏陰性細(xì)菌，可以減少不必要的致病菌。

酶可以作為已知化學(xué)物質(zhì)或微生物的增強劑，影響致病微生物。

例如，2型糖尿病患者(50%)對兩種精心設(shè)計的高纖維飲食沒有積極的反應(yīng)。在那些從飲食中受益的人中，利用低聚糖的細(xì)菌，如雙歧桿菌屬，屬于少數(shù)“公會”致病微生物。在這些飲食中添加纖維特異性酶可以釋放更多低聚糖，從而改善細(xì)菌的生長，從而有助于緩解更多患者的疾病。

然而，許多其他疾病與腸道微生物群變化之間的機制聯(lián)系目前僅限于關(guān)聯(lián)而非因果關(guān)系。因為腸道中幾乎所有的成分都是酶的潛在底物，除了上述幾種酶之外，還有大量其他候選酶。

從理論上講，直接受酶影響的腸道微生物可以從酶的作用模式中推斷出來，根據(jù)已知的機械關(guān)聯(lián)，可以使用該模式選擇酶作為進(jìn)一步測試的候選酶。

酶可以用來幫助釋放真正的效應(yīng)劑

這在使用化學(xué)藥品和微生物來調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成時是不容易做到的。例如，溶菌酶通過殺死乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)和釋放細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶來緩解結(jié)腸炎。

總的來說，這些結(jié)果表明，通過詢問與上述三種酶以及其他類似的候選酶，并對其進(jìn)行系統(tǒng)地測試，可以發(fā)現(xiàn)在有效調(diào)節(jié)腸道微生物群方面的隱藏酶�；蛘�，將有關(guān)酶、飲食和宿主基因型的累積信息集成到現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫中，如Amadis ( gift2disease.net/GIFTED/ )將腸道微生物群與疾病聯(lián)系起來，可能會有更合理的選擇，并減少需要篩選的酶的數(shù)量。

選擇酶的重要考慮因素

盡管生產(chǎn)、儲存和口服都很容易，但在選擇合適的酶時仍有重要的考慮因素。

1、考慮酶的耐受條件，相應(yīng)增加劑量

口服給藥時，酶必須能夠耐受腸道內(nèi)的惡劣條件，包括酸性pH值和蛋白酶消化，這表明應(yīng)選擇候選酶來滿足抵抗力，最初計算的劑量應(yīng)在實驗驗證的基礎(chǔ)上相應(yīng)增加，以補償儲存和使用過程中任何可能的活性損失。

2、考慮酶的多效作用甚至危害影響

雖然酶不具有水平基因轉(zhuǎn)移和引入多藥耐藥生物體甚至與基因工程益生菌和糞便微生物群移植相關(guān)的病原體的安全風(fēng)險，但酶可以發(fā)揮不必要的多效作用，甚至產(chǎn)生有害影響。例如，磷脂酶將磷脂酰膽堿水解為膽堿，可被腸道細(xì)菌進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物三甲胺，三甲胺與不良疾病相關(guān)。

3、同一家族中不能調(diào)節(jié)菌群的酶需要排除

同一家族中的一些酶略有不同。那些不能調(diào)節(jié)目標(biāo)微生物的也應(yīng)該被排除在外。例如，木聚糖酶釋放大量不同的低聚木糖，腸道細(xì)菌如Roseburia intestinalis和Bacteroides ovatus對具有不同糖鏈長度的低聚木糖的反應(yīng)非常不同。

結(jié) 語

酶影響腸道微生物群，進(jìn)而影響宿主健康，再加上大量候選者的可用性和可感知的優(yōu)勢，使其成為調(diào)節(jié)腸道微生物群的一種不錯的方式。了解酶的功能和催化機制可以更好地調(diào)節(jié)腸道菌群，指導(dǎo)藥物使用，治療人類疾病。

然而，由于酶與其底物、腸道微生物群和宿主之間的復(fù)雜相互作用，開發(fā)酶等新試劑并非易事。需要針對不同情況選擇合適的酶。此外，酶并非排他性的，它們可以與化學(xué)物質(zhì)和微生物合作，改變腸道微生物群的組成，進(jìn)一步促進(jìn)宿主的健康。