隨著醫(yī)藥研發(fā)水平的提高，免疫治療聲名大噪，更是成為了癌癥治療舞臺的C位。但對于大部分實(shí)體瘤腫瘤患者來說，效果卻差強(qiáng)人意。 目前，針對實(shí)體瘤另一開創(chuàng)性技術(shù)--TILs療法在國際上取得了突破性的進(jìn)展，給晚期癌癥患者帶來了新的希望。 接受TIL療法的患者至今已幸存11年

2009年，41歲的梅琳達(dá)·巴契尼(Melinda Bachini)被確診為膽管癌。確診后的第3周，Melinda做了手術(shù)，切除了2/3含有癌性膽管部分的肝臟。 然而不幸的是，3個(gè)月后癌癥轉(zhuǎn)移到了雙肺，盡管接受吉西他濱和順鉑的化療后，阻止了癌癥的進(jìn)展，但是副作用讓她痛不欲生。 之后，她選擇接受基因測序和腫瘤免疫相結(jié)合的治療。兩周之后，困擾了Melinda很久的慢性咳嗽開始緩解了。 治療后僅僅1個(gè)月，她全身腫瘤開始迅速縮小，體力恢復(fù)很快。在接收第2次治療前肺部布滿的腫瘤，第二次TILs治療20個(gè)月后復(fù)查，這些腫瘤都非常顯著的縮小了。如今已晉升為祖母，成為首位晚期膽管癌超過10年的幸存者!

轉(zhuǎn)移性腫瘤完全消退！

在美國國立衛(wèi)生研究院領(lǐng)導(dǎo)的轉(zhuǎn)移性宮頸癌研究中，一名患有轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌接受了多種聯(lián)合化療方案，包括順鉑、長春新堿和博來霉素，然后用吉西他濱加順鉑聯(lián)合放療。 隨后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，包括主動(dòng)脈旁，雙側(cè)肺門，顱下和髂骨部位。治療后，腫瘤在所有部位完全消退。另一患者患有轉(zhuǎn)移性腺癌，但對化放療無效，而且腫瘤轉(zhuǎn)移到腹膜后淋巴結(jié)和肝臟表面。 在TILs治療前，在腹膜后、腹壁、肝旁和盆腔等多處存在腫瘤轉(zhuǎn)移。治療后，出現(xiàn)完全的臨床緩解，腫瘤消失。

細(xì)胞療法：TILs大放光彩

TILs療法與一般的細(xì)胞免疫療法存在很大差別。TILs的免疫細(xì)胞來自于腫瘤組織，這直接決定了免疫細(xì)胞識別腫瘤的能力。 通過確定患者腫瘤中特定的突變，之后利用突變信息找到能夠最有效針對這些突變的T細(xì)胞，最后提取出患者腫瘤中細(xì)胞突變的T細(xì)胞，經(jīng)過體外培養(yǎng)后，重新回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。 最重要的一點(diǎn)是TILs細(xì)胞具有精準(zhǔn)識別癌細(xì)胞的能力。這種新療法可以被認(rèn)為是為患者“量身定制”，所以治療更具有針對性。

黑色素瘤：疾病控制率80.3％在2021年ASAO會議上，基于TILs細(xì)胞的創(chuàng)新型療法LN-144(Lifileucel）更新了黑色素瘤的臨床結(jié)果，再次引起了轟動(dòng)。

結(jié)果顯示：疾病控制率高達(dá)80.3％；客觀緩解率達(dá)到36.4%，其中2名患者完全緩解，23名患者部分緩解，部分患者在接受治療2年后，腫瘤完全消失。

更引人注目的是，患有PD-L1陰性的患者也有響應(yīng)，這說明對免疫檢查點(diǎn)抑制劑無效的患者仍能獲益于TILs療法。 對于PD-1治療后進(jìn)展的患者，幾乎沒有其他治療選擇，這種治療方案的效果幾乎無與倫比。 結(jié)直腸癌：轉(zhuǎn)移灶完全消失

在2016年發(fā)表的研究中，一名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受了靶向KRAS G12D突變的TILs治療后，患者肺部的7個(gè)轉(zhuǎn)移灶中有6個(gè)明顯縮小，其中3個(gè)完全消失。患者在4年后疾病沒有發(fā)生任何惡化。

肺癌：腫瘤病灶直徑平均縮小38%

在2021年的AACR會議上，由美國知名癌癥中心莫菲特癌癥研究中心（H. Lee Moffitt ）主導(dǎo)的Ⅰ期臨床結(jié)果公布：在12名可評估的非小細(xì)胞肺癌患者中，TILs療法可達(dá)到25%的總緩解率。 在平均隨訪1.4年時(shí)，3名患者病情緩解，其中2名患者達(dá)到持久的完全緩解，并且已超過一年。

值得振奮的是，大部分患者在接受TILs治療后，腫瘤病灶都有所縮小，在接受治療后的第一次CT掃描時(shí)，腫瘤病灶直徑平均縮小38%！宮頸癌：首次獲FDA突破治療指定

在一項(xiàng)LN-145用于晚期宮頸癌的II期臨床研究中，入組的患者大多接受過2-3種治療，但效果均差強(qiáng)人意，屬于難治性病例。

研究結(jié)果顯示：中位隨訪時(shí)間3.5個(gè)月時(shí)，LN-145治療的客觀緩解率為44%，疾病控制率為85%，其中3名患者腫瘤完全消失，9名患者腫瘤明顯縮小。中位隨訪時(shí)間為3.5個(gè)月，12例患者中有11例持續(xù)應(yīng)答，并且沒有任何發(fā)送嚴(yán)重的不良反應(yīng)。 基于此臨床試驗(yàn)的驚艷數(shù)據(jù)，美國FDA授予LN-145針對晚期宮頸癌突破性療法地位，這意味著FDA對該療法的重視，藥物審批也進(jìn)入快車道，以最快的速度惠及癌癥患者。 轉(zhuǎn)移性乳腺癌：腫瘤完全消失

在2018年《自然醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表了關(guān)于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究，一名難治性激素陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受了4種突變蛋白（SLC3A2，KIAA0368，CADPS2和CTSB）的TILs治療，治療22個(gè)月后，腫瘤完全消失且4年后未出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)。

骨肉瘤：生存期翻倍

研究人員首次公布了TILs和PD1療法聯(lián)合治療骨肉瘤的安全性和有效性，在這項(xiàng)研究中，有30例患者接受了PD1治療，另外有30例患者接受了TILs+PD1療法治療。

結(jié)果顯示：只接受PD1治療的患者在最后一次隨訪評估中死亡，平均總生存期為6.6個(gè)月。 而接受TILs+PD1的30名患者中有10名存活，客觀緩解率達(dá)到33.3%，并且10例患者中有2位患者出現(xiàn)完全緩解，影像學(xué)檢查顯示病灶完全消失。平均總生存期為15.2個(gè)月，對比僅接受PD1治療的患者，生存期翻了一倍多！ 卵巢癌：曙光初現(xiàn)

由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法在卵巢癌中一直沒有成功。因此，研究人員嘗試將檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞進(jìn)行治療。 6例晚期轉(zhuǎn)移性高級別漿液性O(shè)C的患者接受了ipilimumab后進(jìn)行手術(shù)，接受TILs療法，再接受低劑量IL-2和nivolumab。 結(jié)果顯示，一名患者獲得了部分緩解，其他五名患者經(jīng)歷了長達(dá)12個(gè)月的疾病穩(wěn)定期。初步證實(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑與TILs療法結(jié)合是可行和安全的。 五大優(yōu)勢：

1.殺傷能力更強(qiáng)：TILs的免疫細(xì)胞來自于腫瘤組織，直接決定了免疫細(xì)胞識別及殺傷腫瘤的能力更強(qiáng)。 2.治療更精準(zhǔn)：利用腫瘤殺傷性TILs淋巴細(xì)胞進(jìn)行癌癥免疫治療具有特異性，針對性殺死癌細(xì)胞，腫瘤病灶明顯縮小。定向篩選過程，確保只擴(kuò)增識別腫瘤細(xì)胞的免疫細(xì)胞。 3.抗復(fù)發(fā)性強(qiáng)：對于手術(shù)后殘存腫瘤細(xì)胞的清除，對于手術(shù)后抗復(fù)發(fā)性與轉(zhuǎn)移治療，配合放化療更有顯著療效。 4.適應(yīng)癌種廣：適應(yīng)癥廣，對原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移灶均有明顯療效。體外試驗(yàn)后回輸，安全性高，回輸次數(shù)少，副作用小。 5.聯(lián)合效果倍增：研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合使用TILs療法和PD-1抗體，通過PD-1/PD-L1抗體可以解除免疫抑制，讓回輸?shù)腡ILs細(xì)胞更加“愉快”的殺死癌細(xì)胞。

TILs療法在卵巢癌、肉瘤及頭頸部等惡性腫瘤中發(fā)揮出巨大潛力，相信以后在其他癌癥的治療中也可以發(fā)揮同樣作用；

目前各項(xiàng)臨床研究表明，TILs療法將有待不斷改進(jìn)和發(fā)展，最終將成為人類抗癌的新武器。

除了TIL技術(shù)，此外還有TCR-T技術(shù)、CAR-T技術(shù)、naCTL等技術(shù)也表現(xiàn)出了優(yōu)秀的臨床效果，從目前的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，未來可期。

期待免疫細(xì)胞療法取得更多突破，給癌癥患者帶來更多奇跡。