幾百年來，“人如其食（you are what you eat）”這一陳詞濫調(diào)一直被用來說明飲食與健康之間的聯(lián)系。如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院、布萊根婦女醫(yī)院、韓國首爾國立大學(xué)和澳大利亞莫納什大學(xué)的研究人員找到了這一概念的分子證據(jù)，證明了飲食如何通過腸道微生物組最終影響免疫力。相關(guān)研究結(jié)果于2021年11月10日在線發(fā)表在Nature期刊上。

這項(xiàng)在小鼠身上進(jìn)行的研究顯示，這些動物食用的東西會啟動一種特定腸道微生物的代謝副產(chǎn)物的釋放，而這種副產(chǎn)物反過來又會調(diào)節(jié)它們的腸道免疫力。這些發(fā)現(xiàn)為飲食、腸道微生物群和免疫功能之間復(fù)雜的相互作用提供了統(tǒng)一的解釋。

他們的實(shí)驗(yàn)確定了一種微生物分子，它的合成和釋放受到宿主飲食的影響。該分子反過來又刺激稱為自然殺傷性T細(xì)胞（NK T細(xì)胞）的免疫細(xì)胞亞群的激活和信號傳遞，其中NK T細(xì)胞參與免疫調(diào)節(jié)并與一系列炎癥性疾病有關(guān)。

論文共同通訊作者、哈佛醫(yī)學(xué)院布拉瓦尼克研究所免疫學(xué)教授Dennis Kasper說，雖然科學(xué)家們長期以來一直猜測飲食在免疫健康中發(fā)揮著作用，但是這項(xiàng)新研究闡明了這種相互作用背后的精確分子級聯(lián)反應(yīng)。

Kasper說，“我們展示了飲食如何通過腸道中的一種微生物媒介影響免疫系統(tǒng)，這是一個(gè)真正引人注目的例子，說明飲食-微生物-免疫三者之間在起作用。這項(xiàng)研究真正做的是提供了一個(gè)從頭到尾的逐步途徑，解釋了這三者如何以及為何發(fā)揮作用，以及飲食如何最終影響免疫系統(tǒng)�！�

這些作者表示，如果在更大的動物身上得到證實(shí)，并最終在人類身上得到證實(shí)，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于為設(shè)計(jì)提高腸道免疫力和整體免疫力的小分子療法提供信息。

論文共同通訊作者兼論文共同第一作者、布萊根婦女醫(yī)院實(shí)驗(yàn)治療與再灌注損傷中心首席研究員、Kasper實(shí)驗(yàn)室前博士后研究員Sungwhan Oh說，“腸道駐留的微生物產(chǎn)生的分子具有巨大的結(jié)構(gòu)多樣性。我們的發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了關(guān)于腸道微生物組、飲食和免疫功能的迷人見解，并提供了關(guān)于我們內(nèi)部鄰居制造的分子如何用于設(shè)計(jì)新療法的有趣線索�！�

在一系列的實(shí)驗(yàn)中，Kasper及其團(tuán)隊(duì)確定了由小鼠腸道中膳食氨基酸的代謝分解所引發(fā)的免疫信號級聯(lián)反應(yīng)。這條多步驟的途徑始于動物攝入含有支鏈氨基酸的食物。支鏈氨基酸隨后被駐留在腸道中的微生物脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）吸收，并被一種特定的酶轉(zhuǎn)化為也有支鏈的糖脂分子（下稱支鏈糖脂分子）。脆弱桿菌接著釋放出這類支鏈糖脂分子，它們被一類稱為抗原呈遞細(xì)胞的免疫信號傳導(dǎo)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)并捕獲，這反過來又誘導(dǎo)NK T細(xì)胞通過上調(diào)炎癥控制基因和免疫調(diào)節(jié)性化學(xué)物來行使它們的免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)。

值得注意的是，這些實(shí)驗(yàn)表明是這類支鏈糖脂分子的支鏈啟動了這一級聯(lián)反應(yīng)。這類支鏈糖脂分子的直鏈版本（也就是不含有支鏈的糖脂分子）并沒有產(chǎn)生同樣的效果。此外，Kasper團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，脆弱擬桿菌改變了它所代謝的這些糖脂分子的結(jié)構(gòu)，使它們更有能力與特定免疫細(xì)胞表面上的受體結(jié)合，并啟動一個(gè)信號級聯(lián)反應(yīng)，最終達(dá)到降低炎癥的目的。

這項(xiàng)新的研究還表明，小鼠攝入的三種不同的支鏈氨基酸中的每一種都會對這些細(xì)菌糖脂分子產(chǎn)生略微不同的結(jié)構(gòu)變化，從而導(dǎo)致與免疫細(xì)胞的不同結(jié)合模式。

論文共同通訊作者、首爾國立大學(xué)化學(xué)教授Seung Bum Park合成了23種不同結(jié)構(gòu)的微生物免疫調(diào)節(jié)分子，Kasper團(tuán)隊(duì)對其進(jìn)行了測試，以確定每種分子如何與調(diào)節(jié)炎癥的免疫細(xì)胞相互作用。

Kasper團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)顯示，合成的實(shí)驗(yàn)室制造的支鏈糖脂分子誘導(dǎo)NK T細(xì)胞釋放免疫信號化學(xué)物IL-2，而實(shí)驗(yàn)室制造的這些支鏈糖脂分子的直鏈版本則沒有產(chǎn)生同樣的效果。這樣一來，NK T細(xì)胞被激活，這反過來誘導(dǎo)了調(diào)節(jié)免疫力的基因的表達(dá)，而不是驅(qū)動炎癥的基因的表達(dá)。

論文共同通訊作者、莫納什大學(xué)生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所生物化學(xué)與分子生物學(xué)教授Jamie Rossjohn利用結(jié)構(gòu)生物學(xué)方法闡明了這種支鏈糖脂分子結(jié)構(gòu)如何與抗原呈遞細(xì)胞--激活NK T細(xì)胞以產(chǎn)生抗炎化學(xué)物的免疫細(xì)胞--接觸并結(jié)合。

在最后一步，這些作者用這類支鏈糖脂分子治療患有潰瘍性結(jié)腸炎的小鼠。接受這類支鏈糖脂分子治療的小鼠比未接受治療的小鼠情況好得多。它們不僅體重增加，而且當(dāng)這些作者在顯微鏡下檢查它們的腸道細(xì)胞時(shí)，他們觀察到它們的腸道細(xì)胞具有最小的結(jié)腸炎癥跡象。

綜上所述，這些實(shí)驗(yàn)為以前觀察到的由腸道微生物脆弱擬桿菌產(chǎn)生的這一類支鏈糖脂分子的抗炎作用提供了結(jié)構(gòu)和分子上的解釋。

Rossjohn說，“這項(xiàng)新的研究提供了一個(gè)基于發(fā)現(xiàn)的跨學(xué)科研究的極佳例子，旨在回答生物醫(yī)學(xué)科學(xué)中的一個(gè)主要問題，即免疫系統(tǒng)如何被飲食和腸道微生物群之間的相互作用所調(diào)控�！�

2014年，Kasper及其同事們發(fā)表的一項(xiàng)研究已顯示，脆弱擬桿菌釋放的一類糖脂分子對腸道有抗炎作用，并保護(hù)小鼠免受結(jié)腸炎影響，但科學(xué)家們并不知道這類分子是如何由腸道微生物制造的，也不知道賦予抗炎作用的糖脂分子的具體結(jié)構(gòu)特征。這項(xiàng)新的研究回答了這個(gè)問題，證實(shí)這種特殊腸道微生物制造的糖脂分子是支鏈的，正是這種支鏈結(jié)構(gòu)使它們能夠以一種抑制這些細(xì)胞的促炎信號傳導(dǎo)的方式與免疫細(xì)胞結(jié)合。

NK T細(xì)胞激動劑KRN7000、OCH和脆弱擬桿菌衍生的aGC（SB2217）的分子結(jié)構(gòu)，圖片來自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04083-0。

Kasper說，“我們的新研究表明，這類糖脂分子的支鏈結(jié)構(gòu)誘發(fā)了一種非常不同的反應(yīng)，這種支鏈結(jié)構(gòu)誘發(fā)了一種抗炎反應(yīng)而不是一種促炎反應(yīng)�！�

這些作者表示，這些發(fā)現(xiàn)為由這些NK T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾病有朝一日能用實(shí)驗(yàn)室制造的炎癥抑制性微生物分子進(jìn)行治療帶來了希望。

Kasper說，微生物產(chǎn)生的支鏈糖脂分子最終激活控制小鼠結(jié)腸炎癥的免疫細(xì)胞的確切功能還不甚明了。然而，鑒于這些免疫細(xì)胞分布在人類的胃腸道和肺部，并在肝臟和脾臟中發(fā)現(xiàn)，它們可能在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。以前的研究已指出，這些免疫細(xì)胞可能參與了一系列的炎癥，包括潰瘍性結(jié)腸炎，并可能在氣道炎癥中發(fā)揮作用，如哮喘。

Kasper說，“我們永遠(yuǎn)無法從細(xì)菌中分離出足夠多的這些免疫調(diào)節(jié)分子用于治療，但其美妙之處在于如今我們可以在實(shí)驗(yàn)室中合成它們。我們的想法是，我們會有一種可以調(diào)節(jié)結(jié)腸和其他部位中的炎癥的藥物。”