"國慶小長假結(jié)束了，其實，不僅我們有假期，藥物也有假期。 "

藥物假期（Drug holiday），是指長期使用某種藥物后有意識地決定停用一段時間。

藥物假期聽起來不像醫(yī)生會開的處方，但有時它可能正是醫(yī)生所開的（即你和你的醫(yī)生之間做出的有意識地決定，在醫(yī)學(xué)術(shù)語中，藥物假期指的是“間斷治療”）。所以，如果忘記吃藥，藥用完了，或者沒有和你的醫(yī)生商量就停藥，都不能叫做藥物假期。

藥物假期已被規(guī)定用于各種藥物和醫(yī)療條件，可能是為了減少副作用，降低耐受性，降低病人經(jīng)濟負擔(dān)等（腫瘤中降低克隆進化耐藥？）。雖然藥物假期的好處有很多，但也有潛在的風(fēng)險，比如癥狀惡化，甚至在重新開始藥物治療時可能不再有效。

在腫瘤的靶向治療中使用“藥物假期”這一策略并不是一個好主意。例如，在進行EGFR+、ALK+或ROS1+肺癌等靶向治療時進行藥物假期可能是危險的，因為，在一些靶向治療中，腫瘤在停止用藥一周后就會開始快速生長，而當(dāng)重新用藥時，可能就不會再起作用了。

那么，如果肺癌患者經(jīng)過綜合治療后腫瘤完全緩解（CR），是否可以進行藥物假期這一策略呢？如何篩選符合藥物假期的這部分肺癌CR患者呢？臨床數(shù)據(jù)如何呢？

下面，我們通過近期召開的世界肺癌大會（WCLC）2021上的一項小型探索性研究“晚期NSCLC患者TKI治療及局部鞏固治療后基于分子/微小殘留病灶（MRD）狀態(tài)的藥物假期”，探索基于MRD狀態(tài)的藥物假期策略是否可行，此研究也是CTONG1602臨床試驗的探索性部分。

▼ PPT完整部分

2021WCLC會議上，廣東省肺癌研究所，廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團隊（董嵩醫(yī)生）匯報了一項小型探索性研究：晚期NSCLC患者TKI治療及局部鞏固治療后基于分子/微小殘留病灶（MRD）狀態(tài)的藥物假期，探索基于MRD狀態(tài)的藥物假期策略是否可行。

研究背景：

1）EGFR TKIs改變了EGFR突變非小細胞肺癌的治療策略 [1,2]；

2）局部鞏固治療（LCT）已被證實可以改善晚期NSCLC的OS [3]，對于一些寡轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，LCT治療達到“輔助CR” [4]；

3）分子/微小殘留病灶（MRD）意味著癌癥的持續(xù)存在和復(fù)發(fā)的風(fēng)險 [5]；

4）臨床前研究和一些臨床實踐證明了藥物假期的可行性 [6,7]；

那么，晚期NSCLC患者經(jīng)TKI治療以及局部鞏固治療（LCT，手術(shù)或放療）后影像學(xué)上無可見病灶且MRD陰性，是否可以進入藥物假期（停用藥物）呢？

MRD檢測：

采用吉因加的OncoMRD lung assay（Tumor-informed NGS panel）進行MRD的檢測：先用組織 1,021基因 NGS panel進行檢測， 然后采用血液 338基因NGS panel進行MRD檢測（30,000X）。

ctDNA NGS數(shù)據(jù)經(jīng)白細胞對照過濾后（排除胚系和克隆性造血突變），得到所有體細胞變異數(shù)據(jù)，經(jīng)癌癥復(fù)發(fā)指數(shù)（CRI）模型（配對腫瘤組織變異）進一步分析，當(dāng)中涉及多個體系及胚系數(shù)據(jù)庫，區(qū)分腫瘤驅(qū)動/乘客變異，ctDNA驅(qū)動/乘客變異，最終通過MRD算法得出MRD結(jié)果，包括MRD+/-，以及變異位點和頻率信息。

研究設(shè)計：

藥物假期：晚期NSCLC患者在TKIs加局部鞏固治療后的分子/微小殘留病灶（MRD）狀態(tài)決定；

關(guān)鍵的入選標(biāo)準(zhǔn)：1）不可手術(shù) IIIA，IIIB，IV期的EGFR突變或ALK重排患者；2）一線TKIs和LCT治療后達CR；

藥物假期標(biāo)準(zhǔn)：1）影像學(xué)上無可見病灶（CT、MR或PET/CT）；2）MRD陰性；3）CEA陰性；患者一旦進去藥物假期階段，此間不接受任何治療，只接受每3個月一次的CT、CEA和MRD監(jiān)測；

藥物再治療標(biāo)準(zhǔn)：1）疾病進展（RECIST PD）；2）MRD陽性；3）CEA逐漸升高。

主要研究終點：計算從停止靶向治療到臨床進展或其他原因引起的藥物再治療的無進展生存期（PFS）；

次要研究終點：藥物再治療反應(yīng)率（RR）、總生存期（OS）、下一次治療時間（TTNT）；

本研究也是CTONG1602臨床試驗的探索性部分（NCT03046316）。

流程圖和特點：

49例患者在LCT后入組，其中4例患者MRD+，11例患者拒絕停藥，最終34例患者進入藥物假期，其中32例攜帶EGFR突變，2例攜帶ALK重排。

研究結(jié)果：

進入藥物假期的34例患者，一線靶向治療的中位持續(xù)時間9.8個月，中位隨訪時間6.9個月；

截止隨訪時間（2021年6月20日），34例患者中，有19例患者仍享受藥物假期，剩余15例患者出現(xiàn)陽性指標(biāo)后重新用藥（8例RECIST PD，6例MRD+，7例CEA+；6例腦轉(zhuǎn)移，9例未腦轉(zhuǎn)移）。

療效：PFS和RR

PFS：中位PFS（藥物假期）為6.3個月，其中RECIST PD組中位PFS為4.7個月，MRD陽性組中位PFS為6.5個月；【證實經(jīng)TKI治療以及局部鞏固治療實現(xiàn)CR患者的藥物假期可行性，可獲得近6個月的藥物假期，最長藥物假期超過1年，獲益明顯】

RR：總共有8例患者進行藥物再治療，響應(yīng)率（RR）達100%（7/7），其中一例未確認RR；【證明藥物假期并未使TKI治療提早耐藥，藥物假期組陽性患者再次進行靶向治療時100%有效，部分患者獲得二次藥物假期機會（4/15），藥物假期可能會延緩TKI耐藥時間】

6例MRD陽性患者再用藥，再次檢測，均提示MRD陰性；

7例CEA均下降。

此外，15例患者出現(xiàn)陽性指標(biāo)后重新用藥，其中6例腦轉(zhuǎn)移，9例未腦轉(zhuǎn)移。6例腦轉(zhuǎn)移的患者中，無法通過MRD檢測到，均由影像學(xué)發(fā)現(xiàn)（重新接受TKI治療的RR也達到100%）；9例未腦轉(zhuǎn)移的患者中，有5例通過MRD檢測到，有2例由影像學(xué)發(fā)現(xiàn)。【這說明血液的MRD檢測可能不適用于腦轉(zhuǎn)移患者的MRD監(jiān)測，比如血腦屏障可能阻礙ctDNA進入血液】

臨床案例：

患者2受益于基于MRD狀態(tài)的藥物假期，治療時間6.9個月，藥物假期18.2個月；

患者21藥物假期后迅速復(fù)發(fā)，治療時間14.5個月，藥物假期3.5個月，顱內(nèi)反應(yīng)為CR。

總結(jié)：

晚期驅(qū)動基因陽性NSCLC患者經(jīng)TKI治療以及局部鞏固治療（LCT，手術(shù)或放療）后影像學(xué)上無可見病灶：

1）MRD陰性預(yù)示著無復(fù)發(fā)風(fēng)險的長期無病生存；

2）MRD聯(lián)合CEA可作為疾病監(jiān)測生物標(biāo)志物；

3）基于MRD狀態(tài)的藥物假期策略是可行的；

4）藥物假期后的藥物再治療響應(yīng)率較高；

5）腦轉(zhuǎn)移的MRD需要進一步的研究。