慢性硬膜下血腫是一種是以老年人為主的常見神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其誘因通常是輕微的頭部創(chuàng)傷，隨后的炎癥在疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。慢性硬膜下血腫的發(fā)病時(shí)間通常很難確定。由于人口老齡化以及抗凝劑和抗血小板藥物的使用，慢性硬膜下血腫的發(fā)病率正逐年增加。

慢性硬膜下血腫患者主要表現(xiàn)為認(rèn)知和步態(tài)障礙、四肢無力或頭痛，其診斷基于頭顱影像學(xué)。硬膜下鉆孔血腫清除術(shù)是有癥狀患者的主要治療方法；然而，經(jīng)手術(shù)治療的患者中有10%至20%的患者會(huì)再次出現(xiàn)血腫需要手術(shù)干預(yù)。

糖皮質(zhì)激素常用于治療慢性硬膜下血腫。其主要作用是降低復(fù)發(fā)概率，以往的研究雖然證明糖皮質(zhì)激素常用于治療慢性硬膜下血腫是安全有效的，但目前缺乏來自多中心的研究證據(jù)。因此，英國(guó)劍橋大學(xué)開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以評(píng)估地塞米松對(duì)癥狀性慢性硬膜下血腫患者預(yù)后的影響。研究結(jié)果發(fā)表在2020年12月的N Engl J Med雜志上。

方法：

1.試驗(yàn)設(shè)計(jì)和監(jiān)督

這項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來自英國(guó)23所醫(yī)院，共收集了2015年8月至2019年11月的748例有癥狀的慢性硬膜下血腫成年患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1.年齡在18歲或以上；2.頭顱CT明確有慢性硬膜下血腫；3.有相應(yīng)的臨床癥狀：包括頭痛、步態(tài)障礙、困惑或認(rèn)知能力下降、四肢無力、言語障礙、嗜睡或意識(shí)下降以及癲癇發(fā)作

排除標(biāo)準(zhǔn)：1.糖皮質(zhì)激素使用禁忌癥，如活動(dòng)性全身感染、近期消化道潰瘍、胃腸道出血或地塞米松過敏等；2. 近期有口服或靜脈注射糖皮質(zhì)激素；3.有精神病病史；4.患者或家屬拒絕參與；5無癥狀患者。

2.隨機(jī)化

根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)踐，患者在神經(jīng)外科接受治療。由臨床醫(yī)生與患者共同決定是否行硬膜下血腫清除術(shù)或保守治療。無論是否手術(shù)以及何時(shí)手術(shù)，都進(jìn)行登記。

符合條件的患者按1:1的比例隨機(jī)分配，接受逐漸減少的為期2周的口服地塞米松（第1天至第3天8mg tid，然后4天至6天6mg tid，然后7天至9天4mg tid，第10天至12天2mg tid，然后第13天和第14天2mg qd）或相對(duì)應(yīng)的安慰劑。如果不能口服給藥，則在鼻胃管中給藥。如果患者出院，他們可以在家完成逐漸減量的過程。通過查看藥物記錄和患者日記（如果在服藥期間服用）來評(píng)估依從性

家隨機(jī)分組使用排列塊（隨機(jī)塊大小為兩個(gè)或四個(gè)），根據(jù)試驗(yàn)地點(diǎn)分層。一個(gè)基于網(wǎng)絡(luò)的交互式響應(yīng)系統(tǒng)用于分配62片地塞米松片（2毫克）或62粒對(duì)照組膠囊的治療包。指定的試驗(yàn)藥物或安慰劑由護(hù)士給予。

3.觀察指標(biāo)

主要觀察指標(biāo)：隨機(jī)分組后6個(gè)月改良Rankin量表的評(píng)分，0到3分表示良好的結(jié)果。

次要觀察指標(biāo)：1.隨機(jī)分組后至出院和3個(gè)后時(shí)改良Rankin量表的得分；2.隨機(jī)分組后30天和6個(gè)月的死亡率；3.再次接受硬膜下血腫清除術(shù)的患者人數(shù)；3.出院時(shí)和6個(gè)月后格拉斯哥昏迷評(píng)分（評(píng)分范圍為3到15分，評(píng)分越高表明神經(jīng)狀況越好）；4. 出院時(shí)、隨機(jī)化后3個(gè)月和6個(gè)月的Barthel指數(shù)得分（得分范圍從0到100，得分越高表明完成日常生活活動(dòng)的能力越強(qiáng)）；5. EuroQol組出院時(shí)、隨機(jī)化后3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的5維度5水平問卷（EQ-5D-5L）效用指數(shù)得分（EQ-5D-5L上的回答使用交叉行走算法轉(zhuǎn)換為效用指數(shù)得分。

3.統(tǒng)計(jì)分析

假設(shè)隨訪損失為15%，我們估計(jì)750名患者的目標(biāo)樣本量將為試驗(yàn)提供81-92%（雙側(cè)顯著性水平為5%）的功效，以檢測(cè)8個(gè)百分點(diǎn)的治療效果，表明預(yù)后良好的患者百分比從80%至85%增加到88%至93%。根據(jù)先前研究中80%至85%患者的預(yù)后良好估計(jì)，8個(gè)百分點(diǎn)的差異被確定為臨床相關(guān)治療效果。在450名患者完成6個(gè)月的隨訪后，對(duì)匯總結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行盲法中期分析，以確定是否需要調(diào)整樣本量。這個(gè)中期分析后可能的替代方案是增加樣本量（最多1000名患者），或者如果修改后的樣本量超過1000名患者，則停止試驗(yàn)。由于試驗(yàn)只能因無效而停止，因此我們沒有調(diào)整試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的置信區(qū)間和P值來解釋中期分析。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)和道德委員會(huì)建議招募應(yīng)繼續(xù)保持750名患者的原始目標(biāo)樣本量。根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃進(jìn)行分析，該計(jì)劃在未參考非盲數(shù)據(jù)的情況下達(dá)成一致（見協(xié)議）。由于100名患者的試點(diǎn)試驗(yàn)，無需調(diào)整阿爾法支出，因?yàn)樵撛圏c(diǎn)階段僅用于確定繼續(xù)試驗(yàn)的操作可行性。

在正態(tài)分布假設(shè)下，在雙側(cè)P值小于0.05的顯著性水平下，初步分析估計(jì)了具有良好結(jié)果（即6個(gè)月時(shí)改良Rankin量表得分為0到3）的患者百分比的組間絕對(duì)差異。

結(jié)果：

1.研究人群

共有2203名患者接受了資格篩選，最終有748例患者納入分析， 其中地塞米松組375人，安慰劑組373人（圖1）。兩組患者的基線特征沒有明顯差異 （表1）

圖 1、 患者登記入組和隨訪流程

表1.患者基線特征

2.主要研究結(jié)果

在改良意向治療分析中，在6個(gè)月時(shí)，地塞米松組有83.9%（286/341)的患者安慰劑組有90.3%（306/339）的患者改良Rankin量表的得分為0到3（P=0.01），預(yù)后較好。表2提供了每個(gè)試驗(yàn)組在隨機(jī)化后6個(gè)月的改良Rankin量表的順序結(jié)果，圖2提供了出院時(shí)以及3個(gè)月和6個(gè)月的改良Rankin得分。在對(duì)入院時(shí)年齡和格拉斯哥昏迷評(píng)分的預(yù)先指定協(xié)變量進(jìn)行調(diào)整后，安慰劑組和地塞米松治療組的有利結(jié)果的OR為0.55（95% CI，0.33 to 0.91）（P=0.02）。在符合方案集分析中，在6個(gè)月時(shí)，地塞米松組270名患者中有229名（84.8%）和安慰劑組283名患者中有258名（91.2%）出現(xiàn)了良好的結(jié)果，組間差異為−6.4%（95% CI，−12.0 to −0.97）（P=0.02）。

3.次要研究結(jié)果

在3個(gè)月時(shí)，地塞米松組的322名患者中有268名（83.2%）和安慰劑組的326名患者中有298名（91.4%）出現(xiàn)了良好的結(jié)果，組間差異為−8.2%（95% CI，−13.3 to −3.1）。在入院期間，因慢性硬膜下血腫接受一次手術(shù)的患者中，地塞米松組為91.7%，安慰劑組為89.2%。在隨訪期間，地塞米松組372名患者中有19名（5.1%）和安慰劑組370名患者中的28名（7.6%）接受了與血腫相關(guān)的手術(shù)。地塞米松組的349名患者中有6名（1.7%）和安慰劑組的350名患者中有25名（7.1%）因慢性硬膜下血腫復(fù)發(fā)而重復(fù)手術(shù)，組間差異為5.4%；其中4名患者接受了多次手術(shù)（地塞米松組1例，對(duì)照組3例）。

在地塞米松組 ，375名患者中41名（10.9%）發(fā)生了特別重大的不良事件，而安慰劑組的373名患者中有12名（3.2%）(OR 3.4 [95% CI，1.81to 6.85])，而嚴(yán)重不良事件發(fā)生在375人中的60人（16.0%）和373人中的24人（6.4%）(OR，2.49 [95%CI，1.54 to 4.15]）。地塞米松組感染風(fēng)險(xiǎn)為6.4%，對(duì)照組為1.1%。在699名可評(píng)估的患者中，12名（1.7%)[8名地塞米松組患者和4名對(duì)照組患者]存在手術(shù)部位感染，2名患者存在淺表傷口感染，10名患者存在硬膜下膿腫。表2提供了剩余次要結(jié)果的結(jié)果，包括死亡率、EQ-5D-5L效用指數(shù)評(píng)分、住院時(shí)間和出院后去處。在38名接受保守治療的患者中（即在首次入院時(shí)未進(jìn)行明顯的血腫清除手術(shù)的患者），地塞米松組22名患者中有18名（82%）獲得良好結(jié)果，對(duì)照組16名患者中有16名（100%）獲得良好結(jié)果。

表2.有效性和安全性結(jié)果

圖2. 隨機(jī)化后出院、3個(gè)月和6個(gè)月的改良Rankin評(píng)分

結(jié)論：

在有癥狀的慢性硬膜下血腫的成人中，大多數(shù)患者在入院期間接受了血腫清除手術(shù)，在6個(gè)月時(shí)地塞米松治療比安慰劑帶來更少的有利結(jié)果和更多的不良事件，但地塞米松組更少的重復(fù)手術(shù)。

神麻人智的述評(píng)：

慢性硬膜下血腫（CSDH）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在老年人中比較常見，其發(fā)生機(jī)制包括血腫包膜局部血管生成障礙、局部免疫炎癥反應(yīng)失衡，以及血 腫腔內(nèi)凝血功能異常等。 目前，鉆顱血腫清除手術(shù)治療是 CSDH 患者的 主要 治療方法； 然而 手術(shù)治療 具有較高的血腫復(fù)發(fā)率以及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率 。 因此，開發(fā)針對(duì)性的輔助藥物治療方法是神經(jīng)外科醫(yī)生面臨的重要問題。 這些藥 物包括甘露醇、糖皮質(zhì)激素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、氨甲環(huán)酸和血小板活 化因子受體抑制劑； 然而這些藥物很少在臨床試驗(yàn)中得到嚴(yán)格評(píng)估。 既往研究發(fā)現(xiàn)，大劑量地塞米松可減 少 CSDH，但 大劑量地塞米松會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括高血糖、感染、胃炎、蜂窩織炎和心臟病等。 而小劑量地塞米松在多種疾病治療中已被證明是安全有效的， 但這些研究結(jié)果大多來自單中心的研究，且樣本量較少，目前缺乏大樣本的多中心研究結(jié)果去支持這些觀點(diǎn)。 該研究正是基于以上背景開展的一項(xiàng)多中心臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)；在患有癥狀性慢性硬膜下血腫的成年人中，雖然口服地塞米松可以降低此類患者再次手術(shù)的比率，但與安慰劑組相比，地塞米松治療帶來更少的有利結(jié)果和更多的不良事件。表明在癥狀性慢性硬膜下血腫患者中使用地塞米松并不能使患者更多受益。 該研究還有一定的局限性。第一，大多數(shù)患者在入院時(shí)接受了手術(shù)治療，所以地塞米松對(duì)保守治療的慢性硬膜下血腫患者是否有效并不清楚。第二，該實(shí)驗(yàn)納入的是有癥狀的慢性硬膜下血腫患者，不能排除口服地塞米松對(duì)無癥狀的慢性硬膜下血腫患者是否有益。第三，該研究沒有分析兩組患者其他用藥情況，例如降糖藥、降血壓藥物和降血脂藥物，這些用藥可能會(huì)影響某些不良事件的結(jié)果。因此，雖然該研究證明口服地塞米松對(duì)有癥狀且需要手術(shù)的慢性硬膜下血腫患者沒有更多的益處，但是根據(jù)慢性硬膜下血腫形成的機(jī)制以及糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制，無癥狀或者保守治療的慢性硬膜下血腫患者口服地塞米松是否獲益還需要進(jìn)一步研究。

翻譯：黃蕪亞 述評(píng)：徐道杰