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首次！豬腎臟成功用于人體移植，這些企業(yè)已“搶跑”據(jù)外媒報(bào)道，近日紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家們完成了一例意義重大的異種移植手術(shù)。他們成功將基因編輯后的豬腎臟移植到一位腦死亡志愿者體內(nèi)，移植后的腎臟工作了54小時(shí)，志愿者的尿液和肌酐水平正常，并且移植后的兩天內(nèi)未見排斥反應(yīng)。這一重大進(jìn)步將有助于緩解用于移植的人體器官嚴(yán)重短缺這一世界難題，同時(shí)也為異種器官移植的廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。
異種器官移植，難在哪里？ 眾所周知，人類來源的器官供應(yīng)處于嚴(yán)重的“供不應(yīng)求”狀態(tài)，因傳統(tǒng)觀念影響，我國(guó)器官捐獻(xiàn)率在主要大國(guó)中更是出了名的低，使得移植器官短缺的問題雪上加霜，并進(jìn)一步導(dǎo)致了器官黑市買賣等各種社會(huì)問題。就目前的醫(yī)療現(xiàn)狀，器官移植依然是很多惡性疾病的最終解決方案。
異種器官移植，通俗來說就是科學(xué)家們?cè)趧?dòng)物身體上培育出可供使用的器官，并將其移植到其他動(dòng)物或人類體內(nèi)。 1905年，法國(guó)臨床人員進(jìn)行了世界首例異種器官移植手術(shù)，將兔腎植入腎功能衰竭兒童體內(nèi)，盡管當(dāng)時(shí)手術(shù)非常成功，但是在16天后患者卻由于排異反應(yīng)死于肺部感染。在這之后，世界各地的研究者逐步加入到異種移植器官研究之中。 囿于倫理及可及性等因素，豬的器官一直是異種器官移植的主要研究對(duì)象，在結(jié)構(gòu)、大小和生理功能上與人體器官相近。然而，豬器官移植最大難題是超級(jí)性排斥反應(yīng)，因?yàn)樨i細(xì)胞內(nèi)存在一種α-1，3-半乳糖抗原，若被人體免疫系統(tǒng)識(shí)別，可在幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)造成移植器官的衰敗。另外，美國(guó)加州斯克里普斯研究所丹尼爾·沙羅門等人曾于2000年在頂級(jí)期刊《自然》雜志公布了一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，指出豬體內(nèi)普遍存在的“豬內(nèi)生逆轉(zhuǎn)錄酶病毒”能感染人體細(xì)胞。 理論上，只要人體不排斥這些外來器官，并且這些器官對(duì)人體不夠成威脅，那么動(dòng)物將能夠源源不斷地為患病人群提供移植器官，解決當(dāng)前供體器官短缺的現(xiàn)狀。問題在于，如何確保這些外來器官是“安全的”，可被免疫系統(tǒng)“接納”的呢？基因編輯技術(shù)成為一個(gè)重要的突破口。 基因編輯令“空中樓閣”落地 基因編輯技術(shù)是一種新興的能夠較為有效地對(duì)生物體基因組特定目標(biāo)基因進(jìn)行修飾的一種基因工程技術(shù)，一經(jīng)誕生就被人們視為21世紀(jì)最為重要的生物發(fā)現(xiàn)之一。2020年，發(fā)現(xiàn)基因編輯技術(shù)的兩位女性科學(xué)家Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，足見這一技術(shù)的影響力之大。 2015年，頂級(jí)期刊《科學(xué)》報(bào)道了基因編輯領(lǐng)域先驅(qū)、美國(guó)哈佛大學(xué)科學(xué)家George Church通過使用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)成功抑制了豬體內(nèi)豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）的基因的事件。在CRISPR/Cas9技術(shù)對(duì)具體基因的廣泛精確打擊下，在豬基因庫(kù)內(nèi)復(fù)制有大量備份的病毒基因終于被全面清剿干凈，幾乎不再具有傳染能力。這令豬來源異種器官移植的研究進(jìn)程大大推進(jìn)。
2018年，《自然》發(fā)布的一篇報(bào)告指出，經(jīng)過基因編輯的豬心臟移植到狒狒體內(nèi)后正常存活195天。這項(xiàng)試驗(yàn)始于2015年，歷時(shí)3年時(shí)間，德國(guó)科學(xué)家選取了14只幼年豬，將它們的心臟取出進(jìn)行人源化的基因修飾，最終在器官移植前血壓降至與豬一致的5只狒狒手術(shù)成功，并且移植心臟生長(zhǎng)速度比原有心臟還快，這意味著人類或許也可以接受這樣的移植手術(shù)。 2020年12月，異種器官移植迎來了新的篇章，美國(guó)食品與藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了首個(gè)可以同時(shí)用于人類食物消費(fèi)和作為潛在療法來源的轉(zhuǎn)基因豬上市。這是由United Therapeutics公司旗下Revivicor公司的一種經(jīng)過基因改造的家豬——GalSafe豬，其細(xì)胞表面表達(dá)的α-半乳糖已被消除。當(dāng)然，F(xiàn)DA也表示，任何機(jī)構(gòu)或研究所在將“GalSafe”豬用于新藥、移植或人體植入之前，都必須尋求FDA的進(jìn)一步批準(zhǔn)。
此次紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家們用于器官移植的豬，便是來自Revivicor公司。紐約大學(xué)朗格尼移植研究所所長(zhǎng)Robert Montgomery博士主持了這項(xiàng)移植手術(shù)，研究人員將豬腎臟與一名已經(jīng)腦死亡、以呼吸機(jī)維持的志愿者通過大腿血管相連，最終手術(shù)效果超出預(yù)期。Montgomery博士說，“可以看到，移植后的器官功能是絕對(duì)正常的，并沒有像我們所擔(dān)憂的那樣立刻出現(xiàn)排斥反應(yīng)”。 國(guó)內(nèi)外企業(yè)競(jìng)相逐鹿藍(lán)海市場(chǎng) 根據(jù)《中國(guó)器官移植發(fā)展報(bào)告(2015-2018)》，2015年至2018年4年里，中國(guó)公民逝世后器官捐獻(xiàn)累計(jì)完成18294例。前衛(wèi)生部部長(zhǎng)、中國(guó)器官移植發(fā)展基金會(huì)理事長(zhǎng)黃潔夫更指出，目前每年因終末期器官衰竭而苦苦等待器官移植的患者約有30萬人，每年器官移植數(shù)量卻僅有約2萬例。 從器官移植費(fèi)用來看，每位患者的手術(shù)費(fèi)用約為30萬元至40萬元，這是一個(gè)巨大的、未被滿足的市場(chǎng)，異種器官移植擁有廣闊的舞臺(tái)，目前一些本土企業(yè)已經(jīng)率先入局了這一藍(lán)海領(lǐng)域。
成都中科奧格生物科技有限公司正通過基因編輯與克隆技術(shù)培育了十余種基因修飾的人源化豬，用于異種移植研發(fā)，解決臨床移植器官短缺問題。今年9月，該公司已完成4500 萬元 A 輪融資，目前正在籌建超潔凈級(jí)豬設(shè)施（DPF）醫(yī)用級(jí)異種移植醫(yī)用供體基地，為臨床試驗(yàn)做準(zhǔn)備。 2020年9月，由基因編輯領(lǐng)域先驅(qū)George Church教授和楊璐菡博士共同創(chuàng)立的杭州啟函生物科技有限公司宣布，成功地做出了第一代可用于臨床的異種器官移植雛形——“豬3.0”，不僅有更好的免疫兼容性，并且完全消除了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）。 國(guó)外市場(chǎng)方面，除Revivicor公司以外，致力于使用豬器官進(jìn)行人體異種移植的Miromatrix Medical公司今年6月在納斯達(dá)克上市，成為首個(gè)上市的異種器官移植公司。預(yù)計(jì)2022 年底，該公司將開始對(duì)其生物工程肝臟進(jìn)行有外部肝臟輔助系統(tǒng)支持下的人體臨床試驗(yàn)。 2021年3月，啟函生物姊妹公司eGenesis宣布完成1.25億美元的C輪融資。該公司正在創(chuàng)造三種豬的模型，并且也在對(duì)基因工程器官進(jìn)行有效性和安全性測(cè)試，預(yù)計(jì)2022年將開始進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 經(jīng)過數(shù)十年研究，具有極大醫(yī)療潛力的異種器官移植正一步步從理想變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，相信在不遠(yuǎn)的將來，會(huì)有更多等待器官移植的患者從中獲益。當(dāng)然，如何在遵循科學(xué)與倫理的條件下，為患者帶來更加安全有效的異種移植器官，仍然需要科學(xué)家們不斷探索。 End 參考資料： [1]http://www.100md.com/html/info/news/334/33428.htm [2]https://baijiahao.baidu.com/s?id=1680313163135849499&wfr=spider&for=pc [3]https://mp.weixin.qq.com/s/5Ihkvjh4skKtg00-n-GiOw [4]https://medicalxpress.com/news/2021-10-pig-to-human-transplants-closer.html [5]http://www.cas.cn/kxcb/kpwz/201009/t20100920_2966672.shtml [6]100md.com/html/info/news/334/33428.htm |
