RAS是人類腫瘤中最先被鑒定出來的致癌基因，也是存在最為廣泛的致癌性突變基因之一，發(fā)現(xiàn)至今已超過30年。RAS基因家族目前已知的成員包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突變最為常見，大約占85%。在所有KRAS突變中，KRAS p.G12C單核苷酸變異（密碼子12處的甘氨酸被半胱氨酸取代）是NSCLC中最常見的變異，肺腺癌的這一突變攜帶率約為13% 。

不過長期以來，KRAS突變抑制劑卻一直沒有研發(fā)成功。首先，因為KRAS蛋白表面太過平滑，沒有適合小分子結(jié)合的口袋；再加上細胞內(nèi)GTP/GDP濃度較高并以高親和力結(jié)合KRAS，所以無法像TKI那樣設計與GTP/GDP競爭的小分子；而設計針對下游信號分子的抑制劑也不能完全阻斷KRAS突變的信號。因此，科研人員在開發(fā)KRAS突變抑制劑的道路上頻頻碰壁。

可喜的是，近些年報道的KRAS G12C不可逆抑制劑（如AMG510、MRTX849）臨床研究初步結(jié)果讓整個醫(yī)學界看到了抑制KRAS突變的曙光。

6月4日，安進在頂級醫(yī)學期刊NEJM雜志上公布了Sotorasib的完整II期試驗結(jié)果。

研究方法 入組標準 CodeBreaK100試驗：一項多中心、單組、開放標簽、2期試驗，目的是在局部晚期或轉(zhuǎn)移性KRAS p.G12C突變NSCLC患者中評估sotorasib單藥治療的療效和安全性。納入標準：1. 年齡≥18歲；2.KRAS p.G12C突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC；3. 在接受免疫治療或鉑類聯(lián)合化療之后，或者在接受免疫治療和鉑類聯(lián)合化療這兩種治療之后發(fā)生疾病進展；4.ECOG評分0-1分；5. 有可測量病變（RECIST1.1版）。排除標準：1.未治療的活動性腦轉(zhuǎn)移；2.既往接受過超過3線治療；3. 在Sotorasib治療開始前28日內(nèi)接受過全身用藥的抗癌治療；4. 在索托拉西布治療開始前2周內(nèi)接受過治療性或姑息性放療；5. 既往接受過直接KRASG12C抑制劑治療。試驗設計和終點 患者口服sotorasib、960mg、每日一次。sotorasib用藥持續(xù)至發(fā)生疾病進展、出現(xiàn)無法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。

主要終點是客觀緩解（完全或部分緩解）；次要終點包括緩解持續(xù)時間、疾病控制、至緩解的時間、無進展生存期、總生存期及安全性。

研究結(jié)果 實驗人群

從2019年8月13日至2020年2月5日，共納入126例既往接受過治療的KRAS p.G12C突變NSCLC患者，并接受了至少1劑sotorasib治療。其中2例患者在基線時無可測量病變，因此無法評估其緩解情況。在其余124例患者中，1例無經(jīng)集中審核證實的KRAS p.G12C突變；該患者的疾病穩(wěn)定，并被納入試驗方案中預設的緩解情況評估。

患者基線特征

臨床療效 1. 數(shù)據(jù)截止日期為2021年3月15日，中位隨訪時間為15.3個月。在接受緩解情況評估的124例患者中，ORR為37.1%（95% CI，28.6-46.2），DCR為80.6%（95% CI，72.6-87.2）；PFS為為6.8個月（95% CI，5.1-8.2），6個月、9個月無進展生存率分別為52.2%（95% CI，42.6-60.9）和37.5%（95% CI，28.4-46.5）。在根據(jù)既往接受的治療線數(shù)，以及根據(jù)既往是否接受過抗PD-1或抗PD-L1治療定義的預設亞組中，達到客觀緩解的患者百分比一致。

2. 在達到客觀緩解的46例患者中，中位緩解時間為1.4個月（1.2-10.1），中位緩解持續(xù)時間為11.1個月（95% CI，6.9-無法評估）。有33例緩解患者（71.7%）中在首次腫瘤評估時（約第6周）即可觀察到緩解。

3. 全部126例患者，OS為12.5個月（95% CI，10.0-無法評估）（圖1D）。

↑ 圖1

→ 圖2

探索性分析

研究者評估了患者對sotorasib的應答與基線腫瘤PD-L1表達水平、TMB（腫瘤突變負荷），以及STK11、KEAP1和TP53突變（KRAS突變NSCLC中最常見的共現(xiàn)突變）之間的潛在關聯(lián)性。

1. PD-L1表達水平：在86例患者中，客觀緩解和腫瘤縮小見于基線PD-L1表達水平的整個范圍（圖2A）。

2. TMB：在84例患者中，低TMB（＜10個突變/兆堿基）亞組的緩解率為42%（95% CI，30～55），高TMB（≥10個突變/兆堿基）亞組的緩解率為40%。

3.共現(xiàn)突變：a. 在104例患者中，在攜帶STK11、KEAP1或TP53突變的亞組中均觀察到療效（圖2B）。b. 在可評估的整個患者人群的緩解率為39%（95% CI，30～49）。1)其中攜帶突變型STK11和野生型KEAP1的患者亞組中，緩解率為50%（95% CI，28～72）；2)攜帶突變型KEAP1的患者中，同時攜帶突變型STK11和KEAP1的亞組的緩解率為23%（95% CI，5～54）；3)攜帶野生型STK11和突變型KEAP1的亞組的緩解率為14%（95% CI，0～58）（圖2C）。

安全性 125例患者（99.2%）發(fā)生了不良事件；最常見的不良事件包括腹瀉（64例患者[50.8%]）、惡心（39例[31.0%]）、疲勞（32例[25.4%]）、關節(jié)痛（27例[21.4%]）、AST水平升高（27例[21.4%]）和ALT水平升高（26例[20.6%]）。不良事件最嚴重級別為3級、4級和5級的患者人數(shù)分別為53（42.1%）、4（3.2%）和20（15.9%）。