自然殺傷細(xì)胞是淋巴系來源的細(xì)胞毒性先天免疫細(xì)胞。1973年由Greenberg AH等發(fā)現(xiàn)的非T非B淋巴細(xì)胞亞群，可以通過ADCC發(fā)揮細(xì)胞毒性作用的“null” killer cells。

兩年后，這群細(xì)胞被報(bào)道可以殺傷多種腫瘤細(xì)胞，并被冠以“自然 Natural” killer cells。

之后發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞不僅可以殺傷腫瘤細(xì)胞，也可以殺傷病原體，且表達(dá)多種激活和抑制性受體，這兩種受體的平衡后的結(jié)果，決定NK細(xì)胞的功能。

腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞

NK細(xì)胞可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞, 或者與其他免疫細(xì)胞的相互作用來控制腫瘤的生長(zhǎng)。但是從腫瘤活檢結(jié)果來看，NK細(xì)胞較少浸潤(rùn)腫瘤，可能與使用的標(biāo)志物相關(guān)，如NKp46（由NCR1）。NCR1的表達(dá)是迄今為止關(guān)于NK細(xì)胞的最可靠的標(biāo)記物。NCR1的表達(dá)弱于其他特異性基因，如CD4、CD8和CD19。

腫瘤微環(huán)境(TME)中NK細(xì)胞的存在可能與良好的預(yù)后有關(guān)。

例如：原發(fā)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)腫瘤切片中觀察到的NK細(xì)胞數(shù)量較低，并與腫瘤消退不足相關(guān)。腫瘤部位較高水平的NCR1表達(dá)與更好的生存相關(guān)。

在結(jié)直腸癌患者中，NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)到TME與延長(zhǎng)生存期也呈正相關(guān)。

在胃癌和食管癌中，患者CD56dimNK細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤的比例隨著疾病的進(jìn)展而逐漸降低。

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)樣本顯示出低水平的NK細(xì)胞浸潤(rùn)和NK抑制性受體的過表達(dá)。NK細(xì)胞主要浸潤(rùn)腫瘤間質(zhì)，肺癌組織中NK細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量較少與較大的原發(fā)癌、吸煙史和較差的患者預(yù)后有關(guān)。另一項(xiàng)關(guān)于NSCLC的研究報(bào)道，NK細(xì)胞在癌癥組織中的頻率低于正常肺組織。腫瘤中NK細(xì)胞的低百分比主要來自CD16+NK細(xì)胞亞群的較少細(xì)胞。

一項(xiàng)來自癌癥基因組圖譜(TCGA)的黑色素瘤RNA測(cè)序(RNA-seq)數(shù)據(jù)的分析顯示，如果轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤患者的腫瘤顯示NK細(xì)胞浸潤(rùn)的跡象，則有更好的生存率。此外，在黑色素瘤患者中，較高的NK細(xì)胞數(shù)量與腫瘤中保護(hù)性刺激樹突狀細(xì)胞的存在、患者對(duì)抗PD-1免疫治療的反應(yīng)性和更好的總生存期相關(guān)。對(duì)從人類黑色素瘤轉(zhuǎn)移中分離出來的NK細(xì)胞的單細(xì)胞RNA-seq分析顯示，NK細(xì)胞存在于黑色素瘤轉(zhuǎn)移中，即使是對(duì)檢查點(diǎn)阻斷沒有反應(yīng)的患者中。

下圖為腫瘤浸潤(rùn)NK細(xì)胞、CD8T細(xì)胞評(píng)分

NK評(píng)分最高的分別是 LAML、DLBC、TGCT、KIRC、MESO，和CD8+T細(xì)胞有所不同。

注釋

ACC：腎上腺皮質(zhì)癌

BLCA：膀胱上皮癌 ;

BRCA：乳腺浸潤(rùn)性癌

CESC：宮頸鱗狀細(xì)胞癌 頸內(nèi)腺癌

CHOL：膽管癌;

COAD：結(jié)腸腺癌

DLBC： 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤;

ESCA：食管癌

GBM：多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤;

HNSC：頭頸部鱗狀細(xì)胞癌

KICH：腎嫌色細(xì)胞癌 ;

KIRC：腎透明細(xì)胞癌;

KIRP：腎乳頭狀細(xì)胞癌 ;

LAML：急性髓細(xì)胞性淋巴瘤;

LGG:腦低級(jí)別膠質(zhì)瘤;

LIHC:肝細(xì)胞癌;

LUAD:肺腺癌;

LUSC：肺鱗狀細(xì)胞癌;

MESO:間皮瘤

OV, :卵巢漿液性囊腺癌;

PAAD：胰腺癌;

PCPG：嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤;

PRAD：前列腺腺癌;

READ：直腸腺癌;

SARC：肉瘤;

SKCM：皮膚黑色素瘤 ;

STAD：胃腺癌 ;

TGCT：睪丸生殖細(xì)胞腫瘤 ;

THCA：甲狀腺癌;

THYM：胸腺瘤;

UCEC：子宮內(nèi)膜癌;

UCS：子宮癌肉瘤;

UVM：葡萄膜黑色素瘤 .

NK細(xì)胞功能障礙

腫瘤微環(huán)境中抑制性細(xì)胞、細(xì)胞因子、抑制性介質(zhì)、抑制性受體激活、激活受體下調(diào)，改變了NK細(xì)胞的功能。

腫瘤細(xì)胞可以通過產(chǎn)生免疫抑制細(xì)胞因子，如TGFβ來改變細(xì)胞外環(huán)境，從而降低NK細(xì)胞的功能和浸潤(rùn)。

腫瘤細(xì)胞還可以通過缺氧條件導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白mTOR-DRP1的激活，導(dǎo)致NK細(xì)胞線粒體碎片化，影響分裂。

間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素e2(PGE2)，從而降低NK的細(xì)胞毒性。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)可直接抑制NK細(xì)胞功能，或通過分泌IL10和TGFβ間接抑制NK細(xì)胞。

髓系來源的抑制細(xì)胞(MDSC)可以通過分泌一氧化氮(NO)來抑制NK細(xì)胞ADCC。腫瘤細(xì)胞分泌的IL6和IL8通過STAT3損害NK細(xì)胞的活性和功能，抑制NK細(xì)胞激活受體NKp30和NKG2D的表達(dá)。在許多人類腫瘤中，NK細(xì)胞上觀察到激活受體NKp46、NKp30、NKG2D、DNAM1和CD16的表達(dá)下調(diào)，對(duì)NK細(xì)胞的激活和抗腫瘤功能有直接的負(fù)面影響。

此外，腫瘤細(xì)胞已被發(fā)現(xiàn)會(huì)過度產(chǎn)生和脫落這些激活受體(如NKp30配體B7-H6和NKG2D配體MICA和MICB)的配體，從而抑制激活信號(hào)通路。

在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的金屬蛋白酶ADAM17除了參與B7-H6的脫落外，還能夠誘導(dǎo)激活的CD16的裂解。腫瘤細(xì)胞能夠吸引血小板，進(jìn)而促進(jìn)NK2GDL和TGFβ的釋放，有助于抑制NK細(xì)胞的功能。

腫瘤細(xì)胞也可以過表達(dá)NK抑制受體的配體(如CD155、PD-L1和HLA-E)，并增加這些受體的表達(dá)，如TIGIT、PD-1和NKG2A，導(dǎo)致浸潤(rùn)NK細(xì)胞功能的改變。