1958年，弗朗西斯·克里克提出了著名的中心法則，由此為生物的遺傳信息傳遞構(gòu)建一個大框架，即“DNA→RNA→蛋白質(zhì)”。當然，作為一種理論，中心法則也經(jīng)常遭到質(zhì)疑和誤解，比如RNA也可以寫回DNA，以及朊病毒的“自我復制”。

朊病毒（Prion）是一類錯誤折疊的蛋白質(zhì)，它可以形成淀粉樣原纖維的聚集體。事實上，從嚴格意義上來說，朊病毒并不是病毒，甚至不是一種生物，而只是一類不含核酸而僅由蛋白質(zhì)構(gòu)成的具感染性的因子。

朊病毒形成的蛋白聚集體是導致哺乳動物神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默氏癥）的罪魁禍首。朊病毒之所以如此致命，是因為它們能夠?qū)㈠e誤的構(gòu)象傳遞給原本健康的蛋白質(zhì)，導致細胞功能失衡。更重要的是，目前還沒有治療朊病毒疾病的有效方法。

近日，美國凱斯西儲大學的研究人員在 PLOS Pathogens 期刊上發(fā)表了題為：Structurally distinct external solvent-exposed domains drive replication of major human prions 的研究論文。

該研究首次發(fā)現(xiàn)了人類朊病毒在大腦中復制的表面特征。這項研究的最終目標是幫助設(shè)計一種阻止人類朊病毒疾病的策略，并最終將新的方法應(yīng)用于治療阿爾茨海默癥和其他神經(jīng)退行性疾病。

阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD），俗稱“老年癡呆癥”，是一類主要發(fā)生于老年人且以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。在當代社會，隨著人類平均壽命的增長，老年癡呆癥的患病率也在不斷上升。

僅在中國，在65歲以上人群中阿爾茲海默癥的發(fā)病率是5%，且每增加10歲，發(fā)病率就增加5%，也就是說，在85歲的人群中，每2-3個就有一個阿爾茲海默癥患者。遺憾的是，直到目前，科學家們尚未發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默氏癥的確切病因，但基本上同意蛋白質(zhì)異常在阿爾茲海默癥的出現(xiàn)和發(fā)展中發(fā)揮了作用。

人類的朊病毒可以與大腦中鄰近的正常蛋白質(zhì)結(jié)合，并造成微小的孔。本質(zhì)上，它們將大腦變成海綿狀結(jié)構(gòu)，并導致癡呆和死亡。這些發(fā)現(xiàn)引發(fā)了關(guān)于類朊病毒機制是否與人類神經(jīng)退行性疾病的起源和傳播有關(guān)的持續(xù)科學辯論。

本研究的通訊作者、凱斯西儲醫(yī)學院神經(jīng)科學家 Jiri Safar 教授表示：人類朊病毒疾病是最具異質(zhì)性的神經(jīng)退行性疾病，而且越來越多的研究表明，它們是由不同的人類朊病毒株引起的。然而，多種因素造成人類朊病毒的結(jié)構(gòu)研究落后于動物實驗的最新進展。

在這項研究中，研究團隊開發(fā)了一個新的三步研究人類朊病毒的過程：

1、將人類大腦衍生的朊病毒首次暴露于高強度同步X射線束中。這種光束產(chǎn)生了羥基自由基，通過短時間的光爆發(fā)，選擇性地、漸進地改變了朊病毒的表面化學成分。這種光源的獨特特性包括其巨大的強度——它比從太陽到地球的光要亮數(shù)百萬倍。

2、用抗朊病毒抗體監(jiān)測短脈沖光對朊病毒的快速化學修飾�？贵w可以識別朊病毒的表面特征，而質(zhì)譜可以識別朊病毒特異性的具體位置，基于菌株的差異，提供了對朊病毒缺陷更精確的描述。

3、讓發(fā)光的朊病毒在試管中復制。隨著同步加速器對朊病毒的修飾，它們的復制活性逐漸喪失，這有助于識別負責朊病毒在大腦中復制和繁殖的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)元素。

sCJD MM1、MM2和VV2朊病毒的不同發(fā)病年齡和疾病持續(xù)時間

基于上述這些方法，研究團隊報道了人類主要朊病毒——sCJD MM1、MM2和VV2的詳細結(jié)構(gòu)差異，這些朊病毒是通過兩種互補的同步羥基自由基足跡技術(shù)-質(zhì)譜、構(gòu)象依賴免疫分析（CDI）和一組銪標記抗體進行測定的。

不同sCJD朊病毒的人口統(tǒng)計學、分子特征和同步加速器羥基自由基失活

研究結(jié)果表明，不同的朊病毒在其結(jié)構(gòu)組織方面存在主要差異，同步加速器產(chǎn)生的羥基自由基以一種毒株和結(jié)構(gòu)特異性的方式逐步抑制其傳播性。此外，散發(fā)性克雅氏病（sCJD）朊病毒的傳播率主要是由控制傳播率的人類朊病毒粒子暴露于溶劑的外部結(jié)構(gòu)域的菌株特異性結(jié)構(gòu)組織決定的。

同步羥基自由基足跡技術(shù)對SCJD MM1、MM2和VV2朊病毒的失活動力學

該研究的共同研究者Mark Chance教授說道：“這項工作是識別反映不同診斷和侵略性的朊病毒之間差異的結(jié)構(gòu)重要性位點的關(guān)鍵第一步。因此，我們現(xiàn)在可以設(shè)想設(shè)計小分子與這些成核和復制位點結(jié)合，并阻止人類朊病毒疾病在患者中的進展�！�

sCJD MM1、MM2和VV2朊病毒的相對保護因子

總而言之，這項研究通過解析人類朊病毒株的結(jié)構(gòu)特征表明，表面結(jié)構(gòu)域的細微變化在決定人類朊病毒的傳染性、繁殖速率和特定大腦結(jié)構(gòu)的靶向性方面起著關(guān)鍵作用。不僅如此，該研究還提供了一個新的模板，用于在其他神經(jīng)退行性疾病中識別錯誤折疊蛋白質(zhì)上的重要結(jié)構(gòu)位點，從而指導神經(jīng)退行性疾病新型治療方法的開發(fā)。