新的研究提示，含有這些免疫中樞的結(jié)直腸腫瘤可能更容易對現(xiàn)有的免疫療法產(chǎn)生反應

結(jié)直腸癌細胞中，免疫細胞，如對腫瘤產(chǎn)生反應的T 細胞（白色、綠色和洋紅色）被組織成免疫細胞分子中樞（黃色）

人體中的腫瘤就像一座戰(zhàn)爭中的城市，癌細胞、免疫細胞、血管、信號分子和周圍組織熙熙攘攘。對這些參與者的簡單研究能提供一些關于戰(zhàn)斗的基本信息，但無法知道它們的組織或策略。

現(xiàn)在一組研究人員對這個組織結(jié)構(gòu)有了新的認識。他們發(fā)現(xiàn)在一些人類結(jié)直腸腫瘤中的免疫細胞聚集在一起，就像士兵在列隊作戰(zhàn)。通過使用單細胞分析和成像技術的獨特組合，以及新開發(fā)的數(shù)據(jù)分析方法，科學家們發(fā)現(xiàn)了以前在腫瘤中未觀察到的細胞空間組織水平。

這一研究成果公布在Cell雜志上。

研究結(jié)果指出，在某些類型的結(jié)直腸癌中，免疫細胞的相互作用網(wǎng)絡更容易被免疫系統(tǒng)“發(fā)現(xiàn)”。這表明含有這些中樞的癌癥更有可能對稱為免疫療法的癌癥藥物產(chǎn)生反應，這種藥物會刺激免疫系統(tǒng)殺死癌細胞。來自麻省理工學院Broad研究所和哈佛大學、達納法伯癌癥研究所等處的科學家們表示，這項研究可能會為如何讓其他腫瘤對此類治療更有反應提供啟發(fā)。

“通過分析腫瘤中每個細胞的活動，我們能夠監(jiān)聽細胞之間的對話，并分辨出以前我們看不見的組織，”Broad研究所細胞回路項目(cell Circuits Program)的聯(lián)合主任、該研究的資深合著者Nir Hacohen說。

不同免疫反應的腫瘤

在遺傳和分子水平上，大腸癌可分為兩種類型。錯配修復缺陷(MMRd)腫瘤不能正確修復細胞分裂時DNA中的錯誤，導致癌細胞突變的積累。這些腫瘤通常對新的免疫療法有反應。另一方面，錯配修復正常(MMRp)腫瘤，不會積累那么多突變，對現(xiàn)有免疫療法的反應也不好。

博士后研究員Karin Pelka, Matan Hofree和Jonathan Chen是這項新研究的第一作者，也是Regev和Hacohen實驗室的成員，他們想要探究MMRd和MMRp腫瘤中免疫細胞功能的差異。研究人員與波士頓多家醫(yī)院的醫(yī)生和恒大中心的免疫學家合作，從尚未接受任何治療的患者中收集了34例MMRd和29例MMRp結(jié)直腸癌樣品。利用Broad的云計算能力，該團隊分析了來自這些腫瘤的近40萬個細胞，使用單細胞RNA測序?qū)λ鼈冞M行分析，這使他們能夠確定哪些基因在每個細胞中表達。

“像腫瘤這樣的復雜系統(tǒng)需要一個由具有不同專業(yè)知識的研究人員組成的團隊來接受研究挑戰(zhàn)。與多個機構(gòu)的合作團隊合作，使我們能夠進行這項獨特的研究，并對免疫細胞在腫瘤中的組織方式有了新的認識。”

此前，研究人員利用這種數(shù)據(jù)將細胞聚類成離散的類別，然后描述每種細胞類型的基因表達模式。為此Hacohen、Chen等人開發(fā)了一套新的數(shù)據(jù)分析方法，研究更細微的基因活動程序以及不同細胞中的程序如何相互連接和協(xié)調(diào)的。

利用這些新的分析工具，研究小組發(fā)現(xiàn)，特定的基因程序和細胞類型只存在于MMRd腫瘤中，這些腫瘤對免疫治療更敏感。此外，只有MMRd腫瘤的某些亞群顯示出與抗腫瘤免疫相關的細胞活性和基因程序。

免疫活動中樞

科學家們隨后尋找在不同細胞類型中相互協(xié)調(diào)的基因程序——當一個基因程序的表達增加或減少時，另一個程序也會隨之改變。

“我們意識到，了解腫瘤的單個部分和細胞類型并不能告訴我們整個故事，”Pelka說，“我們需要了解每個細胞在做什么，以及細胞如何相互協(xié)作來完成它們的任務�！�

分析顯示，惡性腫瘤細胞和兩種類型的免疫細胞——T細胞和骨髓細胞——可能相互作用并啟動特定的基因程序。為了了解表達這些基因程序的細胞是如何在腫瘤內(nèi)部組織起來的，研究小組在顯微鏡下分析了來自患者的腫瘤樣本，重點研究了具有協(xié)調(diào)基因程序的T細胞和癌細胞之間的相互作用。這使得他們能夠鎖定腫瘤深處的免疫細胞集束中心。

Regev說:“觀察不同細胞類型中的共變程序為這個復雜的腫瘤生態(tài)系統(tǒng)提供了一個新的視角。”

科學家們還注意到，與MMRp腫瘤相比，MMRd腫瘤(對免疫治療反應更好)中中樞細胞的發(fā)生率更高。他們假設中樞可能與腫瘤對治療的反應有關。

Hofree說:“令人震驚的是，我們在計算分析中預測的一些最強的相互作用信號，實際上是可以觀察到的細胞空間組織中心�！�

“事實證明，這些腫瘤的免疫是相當有組織的，而不是分散的，”Chen說，“特別是當我們觀察MMRd腫瘤時，這些清楚的結(jié)構(gòu)包含了活躍的免疫細胞�！�

該研究小組目前正計劃進行研究，使用相同的方法跟蹤結(jié)直腸癌中的免疫細胞在免疫治療過程中如何改變它們的基因表達模式和彼此之間的交流。Rozenblatt-Rosen說:“我們希望這項研究為未來研究癌癥細胞間組織提供一個框架�！�