隨著社會(huì)發(fā)展及國內(nèi)經(jīng)濟(jì)水平的提升，進(jìn)入21世紀(jì)后我國人群疾病譜發(fā)生了較為明顯的改變，癌癥、慢性病等疾病的發(fā)病率常年居高不下。其中，由于“三高“造成的心血管疾病已成為影響居民健康和壽命的重要因素。為防治心肌梗死等心血管疾病的發(fā)生，服用有效的抗凝血藥物是臨床治療的首選。本文將重點(diǎn)介紹一款新機(jī)制抗凝血藥物—抗凝血因子XI單抗abelacimab。

No.1 心血管疾病及抗凝藥物

根據(jù)《中國心血管健康與疾病報(bào)告2020》，目前,中國心血管病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村為46.66%,城市為43.81%。心血管病不僅對(duì)個(gè)人身體健康造成了巨大威脅，也對(duì)社會(huì)總體醫(yī)療成本造成了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

《報(bào)告》指出，我國心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，推算全國冠心病患病人數(shù)1139萬人。除患病人數(shù)巨大外，心血管病致死率近年來同樣呈現(xiàn)出上升趨勢(shì)（見下圖）。因此，對(duì)于相關(guān)疾病的預(yù)防性治療顯得尤為重要。

血栓栓塞類疾病主要通過服用抗凝血藥物進(jìn)行預(yù)防和治療，常見抗凝血藥物通過影響凝血因子，阻止血液凝固過程從而達(dá)到治療目的。常見的抗凝血藥物主要有3大類：

• 凝血酶間接抑制藥，包括肝素、低分子肝素等；

• 凝血酶抑制藥，包括香豆素類（雙香豆素、法華林等）、直接IIa因子抑制藥（比盧伐定、達(dá)比加群等）、雙功能凝血酶抑制藥（水蛭素等）、直接Xa抑制藥（利伐沙班、阿哌沙班等）；

• 增強(qiáng)抗凝作用藥物，包括阿司匹林、廣譜抗菌藥物等。

2020年全球已上市抗血栓形成藥物銷售額排名前五產(chǎn)品信息見下圖。除替奈普酶（Tenecteplase）外均為小分子藥物。

在已上市的凝血抑制劑（Coagulation inhibitor）中，低分子肝素、IIa因子抑制劑、Xa因子抑制劑、抗凝血酶Ⅲ、IX因子抑制劑等為最主要的靶點(diǎn)。

No.2 凝血因子XI與abelacimab

人體的凝血過程主要可分為外源性凝血和內(nèi)源性凝血，其中外源性凝血由組織因子（TF）啟動(dòng)，通過因子VIIa、X、Xa、IXa、Va等一系列凝血因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，完成凝血酶原（prothrombin）到凝血酶（thrombin）的轉(zhuǎn)化（見下圖左）。而在內(nèi)源性凝血過程中，在前激肽釋放酶（PK）和高分子量激肽原（HK）的共同作用下，以因子XII和XI為起始因子完成凝血酶原的激活（見下圖右）。

在第一部分中所涉及的傳統(tǒng)抗凝血藥物的最主要不良反應(yīng)即導(dǎo)致自發(fā)性出血等現(xiàn)象。而造成這一不良反應(yīng)的主要原因是相關(guān)藥物不僅抑制了會(huì)導(dǎo)致血栓生成的病理性凝血過程，同時(shí)也抑制了維持體內(nèi)正常凝血功能的生理性凝血過程。這一問題不僅導(dǎo)致了臨床用藥窗口狹窄，還導(dǎo)致了患者用藥的依從性下降。

以此為背景，開發(fā)出僅針對(duì)病理性凝血過程而不影響正常生理性凝血功能的藥物成為了抗凝血藥物開發(fā)的重點(diǎn)方向�；�于遺傳、流行病學(xué)和動(dòng)物模型研究的啟發(fā)，因子XI被發(fā)現(xiàn)在生理性凝血中并非必需，成為有效分離兩種凝血過程的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

以此為出發(fā)點(diǎn)，Anthos Therapeutics從諾華處獲得了授權(quán)后，開發(fā)了以因子XI為靶點(diǎn)的全人源化單抗藥物abelacimab。Abelacimab通過結(jié)合因子XI的催化結(jié)構(gòu)域，將其鎖定在不活躍的前體構(gòu)象中（酶原狀態(tài)，zymogen），阻止其被因子XIIa或凝血酶活化，使該藥具有同時(shí)針對(duì)因子XI 及其活化形式因子XIa的雙重活性。在降低凝血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，通過非耦合的凝血機(jī)制保護(hù)了生理性凝血功能。

相較于傳統(tǒng)抗凝血藥物需要每天服藥的高用藥頻率，abelacimab僅需每月1次注射就可有效預(yù)防血栓形成，且可以減少出血風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，抗體體內(nèi)代謝途徑避免了對(duì)肝臟、腎臟造成的壓力，對(duì)有相關(guān)病癥的患者更加友好。

值得一提的是，AnthosTherapeutics不僅從諾華獲得了藥物的授權(quán)，其還獲得了后者的投資。據(jù)報(bào)道，2019年私人投資公司黑石生命科學(xué)( Blackstone Life Sciences )與諾華一起，以2.5億美元投資成立了Anthos Therapeutics。而現(xiàn)任Anthos Therapeutics的CEO--John Glasspool曾在2004-2008年間擔(dān)任諾華心血管領(lǐng)域全球負(fù)責(zé)人。

No.3 臨床表現(xiàn)

Anthos Therapeutics開展了一項(xiàng)隨機(jī)、平行分配、多中心、盲法分配的II期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估三種劑量的abelacimab（30mg、75mg或150mg）與依諾肝素（enoxaparin）相比，預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者術(shù)后血栓發(fā)生的療效和安全性。主要療效結(jié)果是靜脈血栓栓塞的發(fā)生率，主要安全性結(jié)果是術(shù)后30天內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重或臨床相關(guān)的非嚴(yán)重出血。

試驗(yàn)結(jié)果于2021年7月在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表。試驗(yàn)結(jié)果顯示，共412名接受了全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者參與了本次II期臨床試驗(yàn)，受試者按1:1:1:1的比例分配進(jìn)入不同的abelacimab劑量組或依諾肝素組。

Abelacimab可劑量依賴地增加活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），而依諾肝素不增加。而APTT是反映內(nèi)源凝血途徑的重要凝血功能檢查指標(biāo)。同時(shí)，因子XI活性和游離因子XI水平與abelacimab的血漿濃度呈負(fù)相關(guān)。

在安全性指標(biāo)方面，abelacimab可有效降低靜脈血栓栓塞發(fā)生率：30 mg abelacimab組為13%（12/102），75 mgabelacimab組為5%（5/99），150mg abelacimab組為4%（4/98），依諾肝素組為22%（22/101）。其中，75 mg和150mg劑量組顯著優(yōu)于依諾肝素組（P<0.001）。

abelacimab僅需每月1次注射的給藥方式將會(huì)給心血管疾病患者帶來全新的疾病管理體驗(yàn)，大幅提升患者依從性�？梢灶A(yù)見，該產(chǎn)品可在未來為心血管疾病、手術(shù)后康復(fù)等臨床治療場(chǎng)景提供更多的藥物選擇空間。其獨(dú)特的抗凝機(jī)制也為后續(xù)藥物開發(fā)提供了新的思路。