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試藥員招募，藥物臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)志愿者為了抵御寒冷造成的潛在傷害，人類機(jī)體進(jìn)化出了自我保護(hù)的機(jī)制，可以從體內(nèi)儲(chǔ)存的脂肪中產(chǎn)生熱量，以維持核心體溫。然而，隨著年齡的增長(zhǎng)，人們?cè)絹?lái)越容易患感冒以及炎癥和代謝問(wèn)題，這同時(shí)可能導(dǎo)致許多慢性疾病。 越來(lái)越多的證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)可通過(guò)控制機(jī)體炎癥來(lái)維持脂肪組織的穩(wěn)態(tài)。例如，內(nèi)臟脂肪組織（VAT）中的免疫細(xì)胞可以參與調(diào)控炎癥及調(diào)節(jié)禁食誘導(dǎo)的脂肪分解、胰島素抵抗等。 盡管幾十年的研究已經(jīng)確定了抵抗病原微生物的先天和適應(yīng)性免疫過(guò)程，但只有為數(shù)不多的研究對(duì)負(fù)責(zé)維持組織穩(wěn)態(tài)的組織駐留的免疫細(xì)胞進(jìn)行了探索，關(guān)于其如何調(diào)節(jié)衰老過(guò)程以及在衰老過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化仍然知之甚少。 脂肪組織老化的特征是炎癥加劇，輕度胰島素抵抗和禁食誘導(dǎo)的脂肪分解抵抗等。這些表型在衰老脂肪組織中也有許多不同之處，其中不同免疫群體的組成和活動(dòng)是導(dǎo)致其差異的原因之一。 例如，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）在脂肪細(xì)胞中具有保護(hù)作用，但它們的積累在衰老過(guò)程中是有害的；脂肪 B 細(xì)胞獲得一種獨(dú)特的衰老表型，與寒冷耐受有關(guān)。然而，截至目前，在衰老的脂肪組織中，單細(xì)胞尺度解析組織駐留免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的詳細(xì)描述仍然缺乏。 2021 年 9 月 1 日，加州大學(xué)舊金山分校的研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家在 Cell Metabolism 在線發(fā)表了題為 IL-33 causes thermogenic failure in aging by expanding dysfunctional adipose ILC2s 的文章，首次在單細(xì)胞水平下報(bào)道了脂肪組織免疫細(xì)胞亞群的年齡相關(guān)變化，包括 2 型固有淋巴細(xì)胞（ILC2s）的急劇丟失；此外，在衰老過(guò)程中，IL-33 會(huì)增加具有內(nèi)在缺陷的致病性 ILC2s，進(jìn)而促進(jìn)促炎反應(yīng)和降低脂肪組織彈性。
主要研究?jī)?nèi)容 衰老導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪免疫組成的改變 首先，通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)和特定的標(biāo)記基因，他們從成年和衰老小鼠的脂肪組織中特異分離出組織駐留免疫細(xì)胞，然后進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq）。數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，隨著衰老，巨噬細(xì)胞會(huì)減少并且會(huì)伴隨著 CD4、CD8、B、Tregs 細(xì)胞的增加，這些結(jié)果與之前的研究一致。 除此之外，他們在衰老脂肪組織中還發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重的 NK 損失，其中最顯著的變化是 2 型固有淋巴細(xì)胞（ILC2s）。由于其在促進(jìn)代謝健康和耐寒方面的重要作用，研究團(tuán)隊(duì)將研究重點(diǎn)放在了 ILC2s。
研究人員發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪組織的 ILC2s 在整個(gè)生命周期中都有存在。此外，由于 ILC2s 是 IL-5 的重要來(lái)源，因此它還是嗜酸性粒細(xì)胞的主要調(diào)節(jié)因子，而在衰老過(guò)程中嗜酸性粒細(xì)胞的比例也在下降。
衰老脂肪組織中 IL-33 的失調(diào)是 ILC2s 缺失的基礎(chǔ) IL-33 是調(diào)節(jié) VAT 中 ILC2s 的主要細(xì)胞因子，IL-33 是由年輕小鼠 Pdgfra+間充質(zhì)祖細(xì)胞和血管周圍的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的。然而，當(dāng)研究人員使用 scRNA-seq 數(shù)據(jù)檢測(cè)在衰老小鼠中哪些細(xì)胞類型表達(dá) Il33，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其 Il33 基因的表達(dá)僅限于一群表達(dá) Msln 的細(xì)胞群體中，而不是 Pdgfra+細(xì)胞。這些數(shù)據(jù)表明，在衰老過(guò)程中，脂肪組織中 IL-33 的細(xì)胞來(lái)源發(fā)生了轉(zhuǎn)換。 qPCR 的檢測(cè)結(jié)果顯示，與年輕的小鼠相比，老年小鼠的 VAT 中 Il33 的表達(dá)總體增加，但皮下脂肪組織中并沒(méi)有增加。有趣的是，隨著 IL-33 的增加，衰老導(dǎo)致編碼 IL-33R 的 Il1rl1 轉(zhuǎn)錄變體在老年 VAT 中特異性表達(dá)增加，而在血清中并沒(méi)有發(fā)生變化。
接下來(lái)，他們檢測(cè)了在老年小鼠中提供過(guò)量的 IL-33 是否可以改變其失調(diào)狀態(tài)，并恢復(fù) ILC2s。結(jié)果表明，用 IL-33 治療老年小鼠的確可恢復(fù)老年脂肪組織中 ILC2s 的數(shù)量，同時(shí)，脂肪組織中也有大量的嗜酸性粒細(xì)胞增多。 那么這種 ILC2s 的增加是否會(huì)對(duì)老化的內(nèi)臟脂肪組織產(chǎn)生持續(xù)的生物學(xué)影響？事實(shí)上，在停止 IL-33 治療后 6-8 周時(shí)，ILC2s 和嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量仍然是持續(xù)增加的。IL-33 在脂肪組織中可誘導(dǎo)產(chǎn)生 UCP1，并增加年輕和肥胖小鼠的生熱作用。
那么 IL-33 治療增加的 ILC2s 對(duì)糾正衰老引起的脂肪組織代謝缺陷有何影響？結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組小鼠相比，IL-33 治療并沒(méi)有增強(qiáng)能量消耗或影響呼吸交換比率；此外，IL-33 治療也沒(méi)有改變脂肪質(zhì)量組成或糖耐量。這些數(shù)據(jù)表明，對(duì) IL-33/ILC2s 軸在代謝健康中的作用了解可能不完整，仍然需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定 IL-33 的功能。
老化 ILC2s 細(xì)胞存在固有缺陷 之前有研究報(bào)道，在寒冷環(huán)境下，IL-33 處理的老年小鼠的生熱反應(yīng)會(huì)發(fā)生障礙，并且其死亡率也會(huì)增加，這也許是因?yàn)樵黾恿?ILC2s 和嗜酸性粒細(xì)胞導(dǎo)致的。為了檢驗(yàn)這種可能性，他們用 IL-33 治療成年和老年小鼠，然后對(duì) VAT 的 ILC2s 進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析。 基因集富集分析結(jié)果顯示，在成年和老年小鼠中 ILC2s 的轉(zhuǎn)錄程序發(fā)生了顯著變化。成年小鼠由于 IL-33 治療而增加的 ILC2s 表現(xiàn)出增殖、轉(zhuǎn)錄和翻譯途徑的富集，與它們自身更新的機(jī)制一致；相比之下，老年小鼠由于 IL-33 治療而增加的 ILC2s 在細(xì)胞因子信號(hào)通路和激活通路中富集。
重新評(píng)估 scRNA-seq 數(shù)據(jù)顯示，脂肪組織駐留的 T 細(xì)胞表達(dá)高水平的 Ifng，它們的積累可能有助于老年 ILC2s 的促炎表型。
最后，為了直接測(cè)試衰老小鼠中 ILC2s 是否存在功能失調(diào)，他們進(jìn)行了移植實(shí)驗(yàn)。在 IL-33 介導(dǎo)的體內(nèi)擴(kuò)增后，研究人員將成年小鼠的 ILC2s 從 VAT 中分離出來(lái)并移植到老年小鼠中。結(jié)果表明接受成年 ILC2s 的老年小鼠在寒冷挑戰(zhàn)中受到了保護(hù)。 盡管幸存的小鼠在維持其核心體溫方面仍表現(xiàn)出一些與年齡相關(guān)的損傷，但重要的是，移植年輕 ILC2s 的老年小鼠足以挽救小鼠對(duì)寒冷挑戰(zhàn)的易感性，表明衰老的 ILC2s 的確具有內(nèi)在缺陷。
結(jié)語(yǔ) 總之，這項(xiàng)研究首先在單細(xì)胞水平上解析了衰老小鼠脂肪組織中駐留免疫細(xì)胞的異質(zhì)性，并通過(guò)一系列的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明了衰老 ILC2s 在數(shù)量和功能受損的現(xiàn)象。 已有研究報(bào)道 ILC2s 在介導(dǎo)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和誘導(dǎo)生熱方面發(fā)揮重要作用，但本研究驚訝地發(fā)現(xiàn)，在老年小鼠中，恢復(fù)老的 ILC2s 不僅沒(méi)有改善上述結(jié)果，反而破壞了組織穩(wěn)態(tài)，增加了對(duì)寒冷的易感性。這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了脂肪組織駐留免疫細(xì)胞在衰老過(guò)程中導(dǎo)致組織彈性和穩(wěn)態(tài)喪失的機(jī)制中的關(guān)鍵作用。 本文的通訊作者 Vishwa Deep Dixit 說(shuō)：「免疫細(xì)胞的作用不僅僅是病原體防御，而且有助于維持生命的正常代謝功能�！闺S著年齡的增長(zhǎng)，免疫系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)生了變化，我們需要小心控制它來(lái)恢復(fù)老年人的健康。
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