今日，Laronde公司宣布，完成數(shù)額為4.4億美元的B輪融資。這家初創(chuàng)公司今年5月剛走出隱匿模式，并獲得Flagship Pioneering的5000萬美元投資。該公司曾經(jīng)立下在今后10年里推出100款新一代RNA療法的豪言壯語。Flagship Pioneering是致力于開發(fā)mRNA疫苗和療法的著名生物技術公司Moderna的投資人之一，而它看好的Laronde公司的技術平臺是被稱為eRNA的新型環(huán)狀RNA。那么環(huán)狀RNA有什么獨特之處，作為潛在療法它又有什么優(yōu)勢？

環(huán)狀RNA：天然存在的非編碼RNA

環(huán)狀RNA是一種在哺乳動物細胞中天然存在的RNA。它們通過RNA前體的不同剪接方式而生成。因為沒有線性RNA的5’端，它們通常不能夠與負責合成蛋白的核糖體結合，因而不能夠用于生產(chǎn)蛋白。不過雖然不能表達蛋白，研究發(fā)現(xiàn)，它們可以在細胞內行使各種調節(jié)作用，而且它們的表達存在細胞和組織特異性。

▲細胞中環(huán)狀RNA的自然生成方式和潛在調節(jié)功能（圖片來源：參考資料[7]）

環(huán)狀RNA的潛在優(yōu)勢

環(huán)狀RNA與線狀RNA的一個重要區(qū)別是它們的穩(wěn)定性。環(huán)狀RNA的結構讓它們能夠避免被先天免疫系統(tǒng)和核酸外切酶識別，與線狀mRNA相比，具有更高的穩(wěn)定性。

此外，環(huán)狀RNA由于不需要添加5’的帽子（cap）和3’端的多聚腺苷酸尾（poly-A tail）。在生產(chǎn)過程上可能并不比合成線性mRNA更為復雜。

而且，環(huán)狀RNA與線狀RNA相比，折疊產(chǎn)生的構象更為“小巧”，使用同樣的脂質納米顆粒顆粒可以裝載更多的環(huán)狀RNA，提高RNA療法的遞送效率。

這些特征讓環(huán)狀RNA成為多家初創(chuàng)公司的開發(fā)重點。

多家新銳致力開發(fā)環(huán)狀RNA技術

隨著mRNA疫苗在預防新冠方面的成功，mRNA疫苗和療法的開發(fā)正在成為人們關注的領域，而環(huán)狀RNA由于它獨有的特征，也被多家新銳公司用于進行潛在療法和檢測的開發(fā)。

▲部分致力于開發(fā)環(huán)狀RNA技術的生物技術公司（信息來源：公開資料）

在這些公司中，今日完成4.4億融資的Laronde公司和在今年年初完成8000萬美元A輪融資的Orna Therapeutics公司的技術特征非常相似。它們都使用環(huán)狀RNA作為表達蛋白的載體。兩家公司都通過在環(huán)狀RNA中引入IRES序列，讓環(huán)狀RNA能夠與核糖體結合，啟動蛋白質的合成。Laronde公司表示，該公司的模塊式環(huán)狀RNA的設計讓它可以通過替換需要表達的轉基因模塊，讓環(huán)狀RNA表達任何類型的蛋白。讓這一創(chuàng)新療法類別有望用于治療多種類型的疾病。

圖片來源：Laronde公司官網(wǎng)

而Orna Therapeutics公司目前的主攻方向是利用環(huán)狀RNA的穩(wěn)定性，通過在T細胞中引入表達抗原嵌合受體（CAR）的環(huán)狀RNA，在人體內直接生成CAR-T細胞療法，從而避免從患者體內分離細胞，在體外進行CAR-T療法工程化改造的繁瑣流程。

而名為Chimerna Therapeutics的初創(chuàng)公司從另一個角度利用環(huán)狀RNA的穩(wěn)定性。該公司開發(fā)的創(chuàng)新療法是一類能夠與蛋白質結合的適體（apatmer）。適體通常由一段單鏈寡核苷酸序列組成，它們能夠與蛋白產(chǎn)生高度特異性結合，從而調節(jié)蛋白的功能。與小分子藥物相比，適體可以與蛋白的整個表面結合，而不需要與特定的“口袋”結合，就能夠達到抑制蛋白功能的效果。因此，它可以用于靶向小分子難于靶向的“不可成藥”靶點。

然而， RNA適體面對的挑戰(zhàn)是它的穩(wěn)定性不夠高，因此在細胞內無法積累到足夠的濃度，起到抑制蛋白的效果。環(huán)狀RNA的穩(wěn)定性讓RNA適體有望在細胞中達到產(chǎn)生治療效果的濃度。

Chimerna Therapeutics公司的策略是通過在細胞中導入表達RNA適體的轉基因，讓細胞成為生產(chǎn)RNA適體療法的“工廠”。這些RNA序列能夠利用細胞中已有的核酸酶和連接酶，在合成之后自動被處理生成環(huán)狀RNA適體。目前，該公司的研發(fā)管線中的在研療法旨在治療阿爾茨海默病、帕金森病和常染色體顯性多囊腎病。

▲Chimerna Therapeutics公司的環(huán)狀RNA適體療法

在中國，上海環(huán)碼生物醫(yī)藥有限公司在今年6月也宣布完成千萬美元級別的天使輪融資，旨在開發(fā)基于環(huán)狀RNA的創(chuàng)新療法。

目前，環(huán)狀RNA療法的開發(fā)仍然處于早期臨床前階段，我們期待在資本的助力下，這一創(chuàng)新技術能夠早日進入臨床開發(fā)，展現(xiàn)它治療疾病的潛力。