近期，BTK靶向療法領(lǐng)域迎來(lái)多項(xiàng)進(jìn)展。百濟(jì)神州BTK靶向蛋白降解劑已在美國(guó)啟動(dòng)臨床研究；默沙東（MSD）強(qiáng)力可逆性BTK抑制劑在華獲批臨床；和黃醫(yī)藥新一代BTK抑制劑也已進(jìn)入IND申報(bào)階段。

BTK是一個(gè)久經(jīng)驗(yàn)證的B細(xì)胞惡性腫瘤靶點(diǎn)。全球范圍內(nèi)，已有5款BTK抑制劑成功研發(fā)并上市，用于多種B細(xì)胞惡性淋巴瘤和免疫疾病的治療。從臨床未竟需求出發(fā)，BTK抑制劑仍在不斷迭代，以期在持久療效，降低毒副作用，克服耐藥性等方面取得不斷進(jìn)步。今日，我們就來(lái)看看這個(gè)領(lǐng)域的新一代產(chǎn)品都是如何應(yīng)運(yùn)而生的。

BTK的生理功能與疾病

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是胞質(zhì)內(nèi)非受體型酪氨酸激酶TEC家族中的一員。它是B細(xì)胞抗原受體（BCR）信號(hào)通路的關(guān)鍵組成部分，也在巨噬細(xì)胞Fc受體（FcγR）信號(hào)通路中發(fā)揮作用。

尤其是在B細(xì)胞的激活、增殖、生存和分化中，BTK扮演著重要的角色。當(dāng)機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答時(shí)，B細(xì)胞信號(hào)通過(guò)活化BTK而激活，從而調(diào)控B細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。在細(xì)胞內(nèi)，可以通過(guò)BTK激酶調(diào)控BAP-135等轉(zhuǎn)錄因子及轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而調(diào)控跟B細(xì)胞增殖凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)。此外，BTK激酶還可以通過(guò)激活A(yù)RID家族轉(zhuǎn)錄因子，從而調(diào)控免疫球蛋白的表達(dá)等。

▲B(niǎo)CR受體和Fcγ體（FcγR）信號(hào)通路（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

然而，當(dāng)BTK失去作用時(shí)，BCR信號(hào)不足以誘導(dǎo)B細(xì)胞的分化，甚至?xí)�引起例如X性連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥等嚴(yán)重的免疫缺陷疾病。反之，當(dāng)BTK過(guò)度活躍時(shí)，同樣會(huì)給機(jī)體帶來(lái)病變。除了炎癥和自身免疫疾病，BTK依賴型通路的異常激活還被證明與多種腫瘤的發(fā)展和發(fā)展密切相關(guān)，例如BTK的持續(xù)激活是慢性淋巴細(xì)胞白血病發(fā)展的一個(gè)先決條件。

因此，BTK已被認(rèn)為是血液腫瘤和免疫疾病治療中前景廣闊的靶點(diǎn)。針對(duì)該靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的BTK抑制劑，有望通過(guò)阻斷B細(xì)胞受體誘導(dǎo)BTK及其下游信號(hào)通路的活化，從而導(dǎo)致B細(xì)胞生長(zhǎng)受抑和細(xì)胞死亡。

從20年一款到1年一款

自從1993年BTK第一次被發(fā)現(xiàn)后，針對(duì)該靶點(diǎn)的藥物研究一直沒(méi)有停止過(guò)。不過(guò)距離首款BTK抑制劑誕生時(shí)，已過(guò)去近20年。

強(qiáng)生（Johnson & Johnson）和艾伯維（AbbVie）共同開(kāi)發(fā)的伊布替尼（Ibrutinib）是首款獲批上市的BTK抑制劑。伊布替尼是不可逆酪氨酸激酶抑制劑，可以與BTK C481（Cysteine481）位點(diǎn)發(fā)生不可逆結(jié)合而發(fā)揮作用。作用于腫瘤細(xì)胞時(shí)，它主要是通過(guò)抑制BTK激酶來(lái)抑制BCR信號(hào)通路，從而抑制惡性增殖的B細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。同時(shí)，它也在關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出較好的活性。

圖片來(lái)源：123RF

自2013年首次獲批以來(lái)，伊布替尼已被批準(zhǔn)用于治療各種血液疾病，以及自身免疫相關(guān)疾如干細(xì)胞移植、移植后的免疫抵抗和關(guān)節(jié)炎等。它的出現(xiàn)，讓許多B細(xì)胞惡性腫瘤患者的生活迎來(lái)了巨大改善。為此，伊布替尼還曾獲得2015年蓋倫獎(jiǎng)（Prix Galien Award）的最佳藥品獎(jiǎng)。

然而，長(zhǎng)期的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，第一代BTK抑制劑的脫靶效應(yīng)會(huì)引發(fā)房顫及高血壓等副作用。于是，安全性更好的新一代BTK抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。這一代產(chǎn)品通過(guò)提高對(duì)BTK的靶點(diǎn)選擇性，降低了臨床上不良反應(yīng)的發(fā)生率，從而成為了血液瘤治療領(lǐng)域的后起之秀。

以百濟(jì)神州自主研發(fā)的澤布替尼為例，該產(chǎn)品在開(kāi)發(fā)之初就以提高選擇性與吸收性為兩大目標(biāo)。選擇性越高，潛在副作用就越�。晃�收性越��，達(dá)到同樣靶點(diǎn)抑制率所需的劑量就越低，進(jìn)一步減少毒性，從而增大治療窗口。通過(guò)優(yōu)化生物利用度、半衰期和選擇性，澤布替尼實(shí)現(xiàn)對(duì)BTK蛋白完全、持續(xù)的抑制。目前，澤布替尼已在中國(guó)獲批三項(xiàng)適應(yīng)癥，涵蓋套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴細(xì)胞白血�。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、華氏巨球蛋白血癥（WM），它還是首個(gè)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的中國(guó)國(guó)產(chǎn)抗腫瘤創(chuàng)新藥。

另一款來(lái)自諾誠(chéng)健華的奧布替尼，也是一款新型的BTK抑制劑。它的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)包括靶點(diǎn)選擇性非常好，針對(duì)BTK靶點(diǎn)的占有率近100%，沒(méi)有其它的脫靶效應(yīng)，副作用較少。另外，研究人員采用了一種名為固體分散體（ASD）的創(chuàng)新劑型，來(lái)提高奧布替尼的生物利用度，使得它在病人之間的個(gè)體化差別很小。目前，奧布替尼已在中國(guó)獲批用于治療復(fù)發(fā)/難治CLL/SLL、及復(fù)發(fā)/難治性MCL兩項(xiàng)適應(yīng)癥。

值得一提的是，自2017年以來(lái)，全球已有4款BTK抑制劑相繼獲批，平均一年誕生一款。它們分別是：阿斯利康（AstraZeneca）的阿卡替尼（acalabrutinib，2017年10月）、百濟(jì)神州的澤布替尼（zanubrutinib，2019年11月）、Ono Pharmaceutical的Velexbru（tirabrutinib，2020年3月）、諾誠(chéng)健華的奧布替尼（orelabrutinib，2020年12月）。

克服耐藥性，非共價(jià)BTK抑制劑進(jìn)入后期臨床

盡管全球已有5款BTK抑制劑獲批上市，且這些藥物在治療B細(xì)胞血液癌癥方面已經(jīng)展示出優(yōu)異的療效，但它們?nèi)杂幸欢ň窒扌浴?/p>

原因主要在于，這些BTK抑制劑大多采用共價(jià)抑制的機(jī)制，它們通過(guò)與BTK上的靶點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，不可逆地抑制BTK的活性。當(dāng)患者的腫瘤產(chǎn)生耐藥性突變之后（如BTK C481突變），它們就無(wú)法與BTK共價(jià)結(jié)合，而且在BTK周轉(zhuǎn)率較高的快速生長(zhǎng)腫瘤中，共價(jià)抑制劑可能無(wú)法對(duì)靶點(diǎn)產(chǎn)生完全抑制。

這就催生了新一代非共價(jià)結(jié)合的BTK抑制劑。這也是一種可逆的BTK抑制劑，它與BTK結(jié)合不依賴與C481位點(diǎn)，而是通過(guò)與BTK蛋白產(chǎn)生氫鍵結(jié)合，因而有望有效克服上一代產(chǎn)品中出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象。

▲可逆的BTK抑制劑與靶點(diǎn)結(jié)合示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

例如，禮來(lái)（Eli Lilly and Company）旗下Loxo Oncology開(kāi)發(fā)的LOXO-305，就是一款非共價(jià)BTK抑制劑，該候選藥旨在克服對(duì)共價(jià)BTK抑制劑產(chǎn)生的耐藥性。它對(duì)BTK C481突變體具有抑制活性，其非共價(jià)抑制機(jī)制讓它在BTK周轉(zhuǎn)率高的情況下，仍然可以抑制BTK的活性。目前，LOXO-305正在套細(xì)胞淋巴瘤患者中開(kāi)展3期隨機(jī)試驗(yàn)。

由ArQule公司開(kāi)發(fā)MK-1026（ARQ 531）也是一款口服、強(qiáng)力可逆性BTK抑制劑，它不但可以抑制野生型的BTK，還可以抑制BTK的C481S突變體。因此，MK-1026有潛力克服腫瘤對(duì)已有BTK抑制劑產(chǎn)生的耐藥性。2019年12月，默沙東宣布以27億美元收購(gòu)ArQule公司，從而獲得了包括MK-1026在內(nèi)的多款產(chǎn)品。目前這款BTK抑制劑已在中國(guó)獲批臨床，在全球處于2期臨床開(kāi)發(fā)階段。

在中國(guó)，燁輝醫(yī)藥已于2020年3月與Carna Biosciences達(dá)成協(xié)議，成為新一代非共價(jià)結(jié)合可逆的BTK抑制劑BN102（AS-1763）大中華區(qū)的獨(dú)家授權(quán)企業(yè)。BN102是新一代的、強(qiáng)效的、嚴(yán)格篩選的非共價(jià)結(jié)合可逆的BTK抑制劑，對(duì)野生型BTK和C481S突變型BTK均表現(xiàn)出了較強(qiáng)的抑制作用且有更好的選擇性，預(yù)期有潛在更好的療效和更少的脫靶毒性。目前，BN102正在進(jìn)行IND申報(bào)前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和制劑開(kāi)發(fā)階段。

此外，其它可逆型BTK抑制劑如BMS-986142、PRN1008、ONO-4059等藥物的研發(fā)均在臨床開(kāi)展中。

更多新一代BTK抑制劑正在開(kāi)發(fā)中

在眾多正在開(kāi)發(fā)的新一代BTK抑制劑中，還有一類引人注目的是有望克服血腦屏障的候選產(chǎn)品。這有望為發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病、腦損傷等患者，提供潛在治療手段。

圖片來(lái)源：123RF

例如，諾誠(chéng)健華已獲批上市的奧布替尼，就可以透過(guò)血腦屏障，具有抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的B細(xì)胞和髓樣細(xì)胞的功能的潛力，有望為所有多發(fā)性硬化（MS）亞型的疾病進(jìn)展提供有益的臨床價(jià)值。目前，該產(chǎn)品正在多國(guó)針對(duì)復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者開(kāi)展與安慰劑對(duì)照的2期臨床研究。今年7月，渤健（Biogen）通過(guò)與諾誠(chéng)健華達(dá)成合作，獲得奧布替尼在多發(fā)性硬化領(lǐng)域全球獨(dú)家權(quán)利。

賽諾菲（Sanofi）通過(guò)收購(gòu)Principia Biopharma獲得的可穿越血腦屏障的口服BTK抑制劑SAR442168，有望成為靶向MS患者腦損傷起源的改變疾病進(jìn)程療法。目前，賽諾菲已在中國(guó)啟動(dòng)一項(xiàng)國(guó)際多中心3期研究，用于評(píng)估SAR442168治療原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（PPMS）的療效和安全性。

來(lái)自羅氏（Roche）的可逆性、非共價(jià)BTK抑制劑fenebrutinib，也是一款能夠穿越血腦屏障的口服。它不但能夠抑制B細(xì)胞的激活，而且能夠抑制血液中包括巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的髓系細(xì)胞的激活，從而可能同時(shí)降低在MS患者中出現(xiàn)的急性和慢性炎癥。目前，羅氏已經(jīng)啟動(dòng)兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)，在復(fù)發(fā)型MS和原發(fā)進(jìn)展型MS患者中評(píng)估fenebrutinib的效果。

此外，還有許多公司也正在開(kāi)發(fā)其它新一代BTK靶向療法。例如和黃醫(yī)藥第三代小分子BTK抑制劑HMPL-760，已在中國(guó)和美國(guó)提交的IND申請(qǐng)。這是一種研究性、高選擇性、更有效的候選產(chǎn)品，對(duì)野生型及C481S突變激酶具有更高活性。限于篇幅有限，本文不再一一介紹其它在研產(chǎn)品。

從不同代的BTK抑制劑研發(fā)進(jìn)展可以看出，新一代BTK抑制劑不僅要表現(xiàn)出良好的療效，而且要在安全性和耐受性上更勝一籌。除了提高共價(jià)不可逆BTK抑制劑的特異性以外，開(kāi)發(fā)可逆性新型BTK抑制劑以克服耐藥問(wèn)題，能夠穿越血腦屏障的新一代產(chǎn)品，BTK靶向蛋白降解劑等，都是目前該領(lǐng)域的一大研發(fā)方向。

我們也期待這些不斷創(chuàng)新的BTK抑制劑，能夠在臨床研究中取得更多突破性進(jìn)展，早日滿足臨床未竟需求，讓更多患者能夠獲益于此。