近日，騰盛博藥宣布，其新冠中和抗體BRII-196/BRII-198 “雞尾酒”療法在全球多中心3期臨床試驗(yàn)中完成受試者入組。作為研究分析的一部分，試驗(yàn)也將評估該聯(lián)合療法對感染新冠病毒變異株受試者的臨床效果，其中包括近期備受關(guān)注的“德爾塔”（Delta）變異株感染者。

據(jù)悉，這不僅是最早進(jìn)入3期臨床的由中國本土企業(yè)開發(fā)的新冠中和抗體之一，更是全球?yàn)閿?shù)不多的、具有治療新冠病毒“德爾塔”變異株感染者真實(shí)世界案例的中和抗體“雞尾酒”療法。

那么，如何理解該中和抗體聯(lián)合療法對新冠病毒不同變異株展現(xiàn)出的治療潛力？從研究設(shè)計(jì)到臨床進(jìn)展，BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的開發(fā)經(jīng)歷了怎樣的過程？

近日我們采訪了騰盛博藥高級副總裁、生物制藥部門負(fù)責(zé)人朱青博士。朱青博士也是開發(fā)這一聯(lián)合療法的主要負(fù)責(zé)人，她幾乎全程參與了這項(xiàng)研究。

騰盛博藥高級副總裁、生物制藥部門負(fù)責(zé)人朱青博士

與時(shí)間賽跑，4個(gè)月拿到IND批件

時(shí)間拉回到2020年初。面對突如其來的新冠疫情，許多生物醫(yī)藥公司和研究者第一時(shí)間投身到了新冠藥物的研發(fā)中，期待能盡快找到治療方法，騰盛博藥就是其中的一員。

“騰盛博藥一直致力于開發(fā)針對重大公共衛(wèi)生疾病領(lǐng)域的疾病，包括抗感染類和中樞神經(jīng)類疾病的療法。我們在傳染病研究領(lǐng)域，尤其是呼吸道病毒藥物研發(fā)領(lǐng)域積累了很多經(jīng)驗(yàn)。新冠疫情爆發(fā)后，公司毫不猶豫地決定進(jìn)行新冠中和抗體療法的開發(fā)，希望用我們的所長，為人類抗擊疫情貢獻(xiàn)一份力量�！敝烨嗖┦勘硎�。

提到中和抗體，大家最熟悉的是它的中和功能，也就是通過與病毒表面的特異性抗原相結(jié)合，防止它們與細(xì)胞上表達(dá)的受體相結(jié)合并進(jìn)入細(xì)胞。這一功能可防止病毒感染那些正常細(xì)胞。

“與疫苗相比，中和抗體不但可用于治療受到新冠病毒感染的患者，而且能夠作為預(yù)防性療法，給容易受到感染的高危人群提供被動(dòng)免疫能力。中和抗體的優(yōu)勢還體現(xiàn)在患者接受注射后抗體能夠立即生效，即使不能對疫苗產(chǎn)生足夠免疫應(yīng)答的人群（例如一些老年人等）同樣有效。”朱青博士介紹道。

為何從一開始就選擇了“雞尾酒”聯(lián)合療法，則是源于騰盛博藥團(tuán)隊(duì)豐富的抗病毒藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。

“新冠病毒是RNA病毒，從歷史經(jīng)驗(yàn)及病毒學(xué)原理來看，RNA病毒的突變率一般都很高，因此在設(shè)計(jì)之初，我們就決定開發(fā)‘雞尾酒’療法，也就是希望通過具有不同作用機(jī)制的中和抗體聯(lián)合用藥，來預(yù)防未來可能會(huì)出現(xiàn)的病毒突變情況”朱青博士說。

這是一個(gè)與時(shí)間賽跑的過程。為了能夠以最快的速度找到合適的中和抗體，騰盛博藥在快速調(diào)研后發(fā)現(xiàn)，有豐富抗體研究經(jīng)驗(yàn)的清華大學(xué)張林琦教授與深圳市第三人民醫(yī)院張政教授的研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)從中國被治愈的新冠肺炎患者中發(fā)現(xiàn)了多個(gè)具有治療COVID-19潛力的全人源單克隆中和抗體。于是，三方很快建立了合作，共同成立騰盛華創(chuàng)以推動(dòng)中和抗體的研發(fā)。遠(yuǎn)在美國的朱青博士也立刻趕回中國，日夜奮戰(zhàn)參與到研究中。在多方的齊心協(xié)力下，兩款具有不同結(jié)合位點(diǎn)的新冠中和抗體——BRII-196和BRII-198成功被篩選出來。

據(jù)朱青博士介紹，BRII-196和BRII-198是從康復(fù)期的COVID-19康復(fù)患者中獲得的非競爭性結(jié)合新冠病毒刺突蛋白中和抗體，均提供了針對新冠病毒的高度中和活性。此外，研究人員還應(yīng)用了基因工程技術(shù)，以降低抗體介導(dǎo)依賴性增強(qiáng)作用（ADE）的風(fēng)險(xiǎn)，并通過對每種抗體的可結(jié)晶片段區(qū)域（Fc段）進(jìn)行了修飾，以延長抗體的半衰期，以期獲得更持久的治療效果。

基于這樣的抗體設(shè)計(jì)，由BRII-196和BRII-198組成的‘雞尾酒’療法可以非競爭性地識別新冠病毒刺突蛋白RBD中獨(dú)特的表位，減少在抗體治療過程中產(chǎn)生抗藥性病毒的機(jī)會(huì)，進(jìn)而增加抗體與未來病毒變種結(jié)合的可能性。

2020年7月，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）批準(zhǔn)了BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)申請，騰盛博藥也成為了當(dāng)時(shí)全球范圍內(nèi)最早進(jìn)入新冠中和抗體臨床試驗(yàn)的幾家公司之一。

“從抗體的最初篩選到開始人體試驗(yàn)，我們只用了不到4個(gè)月時(shí)間。在新藥研發(fā)領(lǐng)域，尤其是在抗病毒抗體的藥物研發(fā)領(lǐng)域，這一速度幾乎是前所未有的�！敝烨嗖┦可钣懈杏|地說到。在她看來，這樣的速度不僅是基于騰盛博藥自身在抗病毒藥物領(lǐng)域擁有豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，更得益于科研院所、醫(yī)院、CRO、以及政府機(jī)構(gòu)的之間的相互合作和支持。

迎難而上，開展全球臨床試驗(yàn)

通常情況下，獲得臨床批件后，研究人員就可以招募患者開展臨床研究。但隨著2020年7月中國的疫情得到基本控制，新冠患者越來越少，這意味著臨床試驗(yàn)很難再招募到患者。此時(shí)，騰盛博藥團(tuán)隊(duì)決定暫停中國的臨床研究，轉(zhuǎn)移至美國進(jìn)行BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的臨床試驗(yàn)申請。

這個(gè)決定并不容易，因?yàn)檫@意味著人力、物力、財(cái)力等多方面的壓力和挑戰(zhàn)，但騰盛博藥團(tuán)隊(duì)并沒有猶豫。2020年9月，朱青博士回到美國，開始主導(dǎo)BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的臨床申報(bào)和研究開展。盡管彼時(shí)在美國開展新冠抗體臨床研究項(xiàng)目較多，患者招募面臨競爭壓力，但得益于BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法在健康人群中取得的良好安全性數(shù)據(jù)，該聯(lián)合療法得到了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國家過敏和傳染病研究所（NIAID）的支持和資助，使得這一研究（ACTIV-2）得以快速推進(jìn)。

目前，騰盛博藥正在全球范圍內(nèi)開展的ACTIV-2試驗(yàn)，是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑組對照的2/3期臨床試驗(yàn)，對COVID-19出現(xiàn)癥狀后較早期（首發(fā)癥狀后5天內(nèi)）和更晚的（首發(fā)癥狀后5-10天）疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)門診患者進(jìn)行評估�！拔覀兿Ｍ�通過對發(fā)病較早的病人和發(fā)病較晚的病人的治療效果分別評估，以找出最佳的用藥時(shí)間點(diǎn)。”朱青博士介紹道。

在已經(jīng)完成的2期臨床試驗(yàn)中，該聯(lián)合療法已顯示出了良好的安全性和耐受性。目前，這項(xiàng)3期臨床已在美國、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心完成800多位受試者的入組工作，研究人員正在評估比較抗體組與安慰劑組的受試者在接受治療后28天內(nèi)住院和死亡的主要復(fù)合終點(diǎn)。

抵御變異株，初顯治療潛力

值得一提的是，作為ACTIV-2試驗(yàn)3期研究分析的一部分，研究也將評估BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法對不同類型新冠病毒變異株的臨床有效性。

根據(jù)目前的體外嵌合病毒實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法對廣受關(guān)注的主要病毒變異株均保持中和活性，包括“阿爾法”（Alpha）、“貝塔”（Beta）、“伽馬”（Gamma）、“伊普西龍”（Epsilon）、“德爾塔”（Delta）以及“拉姆達(dá)”（Lambda）。

尤其引人關(guān)注的是，該聯(lián)合療法對近期正在流行的“德爾塔”變異株感染患者的治療效果，已在一些臨床救治中得到初步驗(yàn)證。據(jù)悉，隨著近期中國多個(gè)城市相繼出現(xiàn)“德爾塔”變異株感染患者，騰盛博藥于7月已正式啟動(dòng)BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法在中國的2期臨床，該項(xiàng)目由中國工程院院士、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任鐘南山院士牽頭。

據(jù)騰盛博藥總裁兼大中華區(qū)總經(jīng)理羅永慶先生介紹，公司已經(jīng)與中國的政府機(jī)構(gòu)和醫(yī)院開展合作，為多地提供BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的臨床救治。截止目前，已有超過400例感染新冠病毒的患者接受了治療，包括感染“德爾塔”變異株的患者。

“根據(jù)我們已收到的醫(yī)院反饋，臨床醫(yī)生已在部分患者中觀察到了明顯的癥狀改善，包括病毒載量的下降、淋巴細(xì)胞的上升，以及有些病人肺部炎癥的消失等等，一些重型、危重型的新冠肺炎患者已經(jīng)轉(zhuǎn)為普通型，甚至出院。此外，這一聯(lián)合療法也在臨床中表現(xiàn)出了良好的安全性。”羅永慶先生進(jìn)一步表示。由于這些只是醫(yī)生的觀察和反饋，BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的治療潛力還需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

騰盛博藥總裁兼大中華區(qū)總經(jīng)理羅永慶先生

今年，當(dāng)BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法傳來好消息之時(shí)，很多人好奇，在最初設(shè)計(jì)這項(xiàng)研究的時(shí)候，還沒有“德爾塔”變異株，研究團(tuán)隊(duì)是如何做到了對“德爾塔”變異株的覆蓋。但這對于騰盛博藥和朱青博士而言，并不意外。

“研究設(shè)計(jì)之初，我們就考慮到了新冠病毒未來可能會(huì)出現(xiàn)變異，所以才篩選了兩個(gè)具有不同作用機(jī)制的中和抗體，開展聯(lián)合療法的研究�，F(xiàn)在來看，我們當(dāng)初的開發(fā)策略是非常正確的�！敝烨嗖┦炕貞�(yīng)說。

據(jù)了解，若研究順利，騰盛博藥有望在今年第四季度獲得3期臨床的數(shù)據(jù)。倘若ACTIV-2研究達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)，他們將根據(jù)這一數(shù)據(jù)在中國、美國等多個(gè)國家提交BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的上市申請。

新冠疫情的爆發(fā)，尤其是新冠病毒的不斷變異，給疫苗以及中和抗體的開發(fā)帶來了巨大的挑戰(zhàn)。而騰盛博藥和合作伙伴共同開發(fā)中和抗體聯(lián)合療法的曲折歷程，正是這一時(shí)代背景下的縮影。

回首過往一年多的歷程，朱青博士經(jīng)歷和見證了許多難忘且感動(dòng)的故事，為了和時(shí)間賽跑，企業(yè)、科研院所、CRO、政府機(jī)構(gòu)等齊心協(xié)力合作的畫面；研究團(tuán)隊(duì)夜以繼日地工作的情形；以及她在“隔離房”中寫申報(bào)材料的時(shí)光，一切歷歷在目。

當(dāng)下，人類與新冠病毒的斗爭還在持續(xù)，抗體藥物的研發(fā)也在繼續(xù)。朱青博士指出，當(dāng)前已經(jīng)有一些公司正在根據(jù)新冠病毒的變異序列，開發(fā)第二代新冠中和抗體藥物；另一個(gè)研發(fā)策略是尋找非常保守、不易變化、又有治療效果的新冠病毒結(jié)合位點(diǎn)，最大程度避免新冠病毒變異而導(dǎo)致藥物失效的情況；此外，開發(fā)具有“廣譜效應(yīng)”的中和抗體及其它預(yù)防治療藥物也是未來的方向之一。

朱青博士相信，在科學(xué)界和醫(yī)藥界人士的共同努力下，未來一定能開發(fā)出應(yīng)對新冠病毒不斷變異的疫苗和治療藥物，這也是所有新冠藥物開發(fā)人員的目標(biāo)和愿望。