2021年8月16日，Enanta Pharmaceuticals公司宣布，EDP-721的1期臨床試驗已完成首例給藥。EDP-721是一款新型口服RNA去穩(wěn)定劑（destabilizer），作為全口服聯(lián)合治療方案的一部分，正在開發(fā)用于治療慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者，旨在實(shí)現(xiàn)乙肝的功能性治愈。

乙型肝炎是一種攻擊肝臟的病毒感染，可引起急性和慢性疾病。該病毒最常在出生和分娩期間，通過接觸血液或其他體液在母嬰間傳播。據(jù)估計，全球有超過2.9億人患有慢性HBV感染。目前的治療方法包括干擾素治療和/或核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。其中，干擾素療法治愈率低，并伴有嚴(yán)重的副作用。而核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑雖然可以非常有效地抑制病毒，但很少能夠從肝臟中完全清除病毒。

EDP-721是非典型多聚腺苷酸聚合酶PAPD5和PAPD7的選擇性抑制劑，這兩種蛋白是維持HBV的RNA穩(wěn)定的關(guān)鍵宿主因子。在小鼠模型中，EDP-721每日一次口服給藥14天后，導(dǎo)致小鼠的乙肝表面抗原水平（HBsAg）降低高達(dá)3 log10 IU/mL。此外，當(dāng)與核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或EDP-514聯(lián)合使用時，EDP-721在體外也顯示出協(xié)同抗病毒活性。EDP-514是一種新型HBV核心抑制劑，具有良好的藥代動力學(xué)和安全性。

▲EDP-721在動物模型中將HBsAg水平降低3 log10 IU/mL

這項由兩部分組成的1a/b期試驗將初步評估EDP-721在健康志愿者中，分別作為單次給藥和多次遞增口服給藥的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。試驗的第二部分將在慢性HBV患者中，評估EDP-721多次遞增口服劑量，伴或不伴核苷類似物（NUC），與EDP-514聯(lián)合給藥的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和抗病毒活性。試驗第一部分的數(shù)據(jù)預(yù)計在2022年上半年獲得。

▲核苷類似物、EDP-514、和EDP-721構(gòu)成的組合全口服療法具有功能性治愈乙肝的潛力

（圖片來源：Enanta Pharmaceuticals公司官網(wǎng)）

“我們很高興推進(jìn)我們的HBV項目，這一里程碑使我們更接近于開發(fā)HBV全口服方案的愿景。”Enanta總裁兼首席執(zhí)行官Jay R. Luly博士表示，“目前慢性HBV的標(biāo)準(zhǔn)治療包括核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，它們可以抑制HBV復(fù)制。此外，我們的強(qiáng)效核心抑制劑EDP-514能抑制HBV復(fù)制的幾個階段，包括從病毒的脫殼和核導(dǎo)入，到衣殼組裝和再循環(huán)�，F(xiàn)在，口服化合物EDP-721的臨床前研究已經(jīng)證明了它能夠?qū)е露喾N病毒蛋白的減少，包括對HBV治療至關(guān)重要的HBsAg。使用NUC、EDP-514和EDP-721構(gòu)成的組合療法，我們看到了全口服治療方案功能性治愈乙肝患者的潛力�！�