由于擔(dān)心免疫減弱和變異株肆虐，一些國家決定補(bǔ)打加強(qiáng)針，但科學(xué)家并不確定這對大部分人來說有無必要。

要不要打加強(qiáng)針？這是許多有幸接種大部分成年人口的國家面臨的問題。傳染性更強(qiáng)的Delta毒株讓感染人數(shù)一再飆升，提示我們新冠疫苗誘導(dǎo)的免疫可能會隨時(shí)間下降。對此，一些國家正在考慮是否要給完全接種的人群再打加強(qiáng)針。德國和以色列已經(jīng)宣布了加強(qiáng)針接種計(jì)劃；阿拉伯、中國、俄羅斯在內(nèi)的許多國家已經(jīng)開始推行加強(qiáng)針的接種。

但是，科學(xué)家認(rèn)為當(dāng)前注射新冠疫苗加強(qiáng)針的理由還不充分。對于大部分人來說，加強(qiáng)針可能并非必要，還會占用其他人急需的疫苗。8月4日，世界衛(wèi)生組織呼吁至少在9月底前暫停加強(qiáng)針的接種�！皩⑦@些資源浪費(fèi)在那些在已經(jīng)能預(yù)防重癥的接種者身上很沒必要�！蓖�爾·康奈爾醫(yī)學(xué)院—卡塔爾的傳染病流行病學(xué)家Laith Jamal Abu-Raddad說，“今后可能需要考慮加強(qiáng)針，但現(xiàn)在還缺乏有力的證據(jù)�！�

來源：Henry Nicholls/Reuters/Alamy

英國是計(jì)劃在未來幾個(gè)月接種加強(qiáng)針的國家之一，有些國家已經(jīng)開打第三針。

關(guān)于是否要打加強(qiáng)針以及何時(shí)打的問題，數(shù)據(jù)正在一點(diǎn)一點(diǎn)累積，但一些關(guān)鍵空白可能暫時(shí)還填補(bǔ)不了。因此，加強(qiáng)針可能打了也沒實(shí)際用處。與此同時(shí)，我們對真正需要打加強(qiáng)針的人群了解得還不夠，比如老年人和免疫低下群體。隨著Delta毒株在多個(gè)國家肆虐，衛(wèi)生監(jiān)管機(jī)構(gòu)或許也沒有太多時(shí)間等待一個(gè)明確的答案�！�這是個(gè)很難的決策，只能依據(jù)一些還不完整的證據(jù)。”英國倫敦大學(xué)學(xué)院的傳染病流行病學(xué)家Robert Aldridge說。

關(guān)于新冠疫苗的加強(qiáng)針，《自然》整理了科學(xué)家目前已知和想要知道的信息。

加強(qiáng)針有用嗎？

疫苗會讓免疫細(xì)胞大量增加，這些免疫細(xì)胞能產(chǎn)生抗體和其他分子，但數(shù)量會逐漸減少。這會留下一小部分長壽命的“記憶”B細(xì)胞和T細(xì)胞，這些細(xì)胞會在全身巡邏，及時(shí)發(fā)現(xiàn)該病原體的感染跡象。

來源：Guillermo Legaria/Getty

醫(yī)護(hù)人員為哥倫比亞Jerusalen的村民上門接種疫苗。

加強(qiáng)針會對這些細(xì)胞起到多重作用，美國圣路易斯華盛頓大學(xué)的B細(xì)胞免疫學(xué)家Ali Ellebedy說。加強(qiáng)針會讓產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞增殖，讓針對病原體的抗體水平再一次升高。一段時(shí)間過后，B細(xì)胞數(shù)量又會下降，但留下的記憶B細(xì)胞比原先的更多，使得之后對病原體暴露的反應(yīng)更快、更強(qiáng)。加強(qiáng)針還能促進(jìn)名為“親和力成熟”（affinity maturation）的過程，這個(gè)過程中，被“占用”的B細(xì)胞——即疫苗調(diào)動起來的B細(xì)胞——會移動到淋巴結(jié)，在那里獲得突變，讓它們產(chǎn)生的抗體與病原體結(jié)合得更加緊密，這個(gè)過程或能增強(qiáng)抗體效價(jià)。

經(jīng)過多次加強(qiáng)（或感染）后，記憶B細(xì)胞的數(shù)量和抗體水平會達(dá)到一個(gè)高點(diǎn)，但接種推薦劑量或之前感染過的人群不太會達(dá)到這個(gè)高點(diǎn)，Ellebedy說。加強(qiáng)針應(yīng)該能誘導(dǎo)更強(qiáng)的免疫應(yīng)答，美國佐治亞大學(xué)免疫學(xué)家Rafi Ahmed說，“會有加強(qiáng)的效果�！�

為數(shù)不多的加強(qiáng)針臨床試驗(yàn)支持了這種觀點(diǎn)。Moderna、輝瑞-BioNTech、牛津-阿斯利康、科興的第三針疫苗在第二針打完后的幾個(gè)月進(jìn)行注射時(shí)，阻斷感染的“中和”抗體水平會出現(xiàn)一個(gè)峰值。英國正在開展的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)將測試不同的加強(qiáng)針組合，包括采用與最初疫苗不同的疫苗作為加強(qiáng)針。初步研究顯示，這種“混搭”接種或能誘導(dǎo)更強(qiáng)的免疫應(yīng)答，具體表現(xiàn)為抗體和T細(xì)胞水平較高，這能殺死受感染的細(xì)胞，支持其他抗病毒反應(yīng)[1,2,3]。

這些臨床試驗(yàn)還顯示，與第三針相關(guān)的常見不良反應(yīng)與前兩針的癥狀差別不大，比如頭疼和發(fā)熱。“我會在某個(gè)時(shí)間打第三針，”Ahmed說，“我不覺得有什么壞處�！�

疫苗免疫會逐漸減弱嗎？

科學(xué)家一般將抗體水平（也稱抗體滴度）作為評價(jià)疫苗效果的替代指標(biāo)�？贵w水平通常會隨短壽命B細(xì)胞數(shù)量的增加而升高，再隨這些細(xì)胞的減少而下降。記憶B細(xì)胞和骨髓漿細(xì)胞會在今后幾十年里持續(xù)產(chǎn)生抗體，但抗體水平會逐漸下降。這是預(yù)期會出現(xiàn)的現(xiàn)象�！�抗體滴度和T細(xì)胞滴度不隨時(shí)間下降的疫苗是不存在的，”Ahmed說，“下降是必然的。”

早期數(shù)據(jù)顯示，大部分新冠疫苗誘導(dǎo)的抗體水平也在下降[4]。但研究人員不能肯定的是：抗體水平下降是否預(yù)示著抗病毒能力也在下降。世界各地的團(tuán)隊(duì)正在努力確定哪些中和抗體或其他免疫標(biāo)志物水平與疫苗有效性的相關(guān)性最強(qiáng)——他們想尋找的這個(gè)指標(biāo)也被稱為“防護(hù)相關(guān)因子”（correlate of protection）。

“我們對這個(gè)神奇數(shù)字已經(jīng)有了一些認(rèn)識，但還不能完全確定�！卑拇罄麃喣珷柋颈说�•多爾蒂感染和免疫研究所的病毒學(xué)家Kanta Subbarao說。一旦明確這個(gè)限值，研究人員就能更準(zhǔn)確地回答是否需要以及何時(shí)需要加強(qiáng)針的問題——比如在遇到免疫應(yīng)答減弱或是出現(xiàn)了能逃逸抗體識別的新變異株的情況�！皼]有這種明確的相關(guān)性，很難判定我們是否需要打加強(qiáng)針�！盓llebedy說。

來源：Rafiq Maqbool/AP/Shutterstock

印度血清研究所的員工正在操作新冠疫苗瓶灌裝機(jī)器。

幾個(gè)月前打的疫苗還能預(yù)防感染嗎？

在沒有可靠的防護(hù)相關(guān)因子的情況下，研究人員只能從疫苗覆蓋率超前國家的真實(shí)世界數(shù)據(jù)中尋找免疫減弱的信號。早打疫苗比晚打疫苗的人群感染比例更大嗎？從這類數(shù)據(jù)中下定論很難，生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)科學(xué)家Dvir Aran說。

以色列的疫苗覆蓋率位居世界前列。上個(gè)月，以色列衛(wèi)生部公布了2020年12月至2021年7月的疫苗接種和感染原始數(shù)據(jù)。以色列衛(wèi)生部估計(jì)，疫苗防感染和防發(fā)病的效力從接種頭幾個(gè)月的90%以上跌至6月底的40%左右——這一下降可能受到了Delta毒株的影響。

為了進(jìn)一步尋找保護(hù)力減弱的證據(jù)，特拉維夫Kahn Sagol Maccabi（以色列醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)Maccabi醫(yī)療服務(wù)的研究部門）的研究人員分析了2021年1至4月接種的逾130萬人的健康記錄。在這4個(gè)月里，1和2月的接種者比3和4月的接種者新冠病毒檢測陽性率增加了53%。這一差異在最早接種和最晚接種的群體中更為明顯[5]。

不過，保護(hù)力下降并非這一觀察結(jié)果的唯一解釋，Aran說。數(shù)據(jù)按年齡分組，早期接種的年輕人多為醫(yī)護(hù)人員，感染風(fēng)險(xiǎn)自然比后來接種的年輕人更大。以色列的早接種人群還比晚接種人群富裕一些，他們可能會因擔(dān)心或出國需要接受更多的新冠病毒檢測。這些都會導(dǎo)致數(shù)據(jù)偏差，Aran說。

評估支持加強(qiáng)針證據(jù)的另一種方式是疫苗效力試驗(yàn)，效力試驗(yàn)是衛(wèi)生監(jiān)管機(jī)構(gòu)開展的雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)研究。7月28日，強(qiáng)烈呼吁第三針的輝瑞-BioNTech疫苗研究人員在預(yù)印本服務(wù)器medRxiv上發(fā)布了數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示，該疫苗預(yù)防有癥狀疾病的效力從一開始的96%下降到了6個(gè)月后的84%[6]。在這之前，Moderna在4月的一篇新聞稿中稱其疫苗在6個(gè)月后的效力“超過90%”，該疫苗最初效力為94%。

這些臨床試驗(yàn)的初衷是將真實(shí)世界研究中各種混雜變量減至最少。但疫苗上市后，輝瑞等疫苗生產(chǎn)商便不再盲化研究，而是讓受試者知道自己打的是疫苗還是安慰劑。Aran說：“所有受試者都聽到新聞?wù)f有95%的保護(hù)力，那些打了疫苗的人更有安全感，更敢去冒險(xiǎn)�！盇ran認(rèn)為這種行為轉(zhuǎn)變——而不是保護(hù)力的減弱——可能解釋了輝瑞-BioNTech疫苗的效力為何會出現(xiàn)明顯下降。輝瑞的企業(yè)代表并未對該假說作出評論。

對COVID-19重癥的保護(hù)力有何變化？

從臨床數(shù)據(jù)可知，疫苗預(yù)防重癥的效力依然很高。輝瑞-BioNTech和Moderna在6個(gè)月后報(bào)告的對重癥COVID-19的效力估值仍在90%的高位。以色列、英國等地的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，疫苗對預(yù)防住院的效果非常好，即使感染的是Delta毒株。

研究人員指出，新冠疫苗研發(fā)基本是以此為目標(biāo)的，“效力應(yīng)該是夠了�！盓llebedy說。但我們不確定一些接種者當(dāng)前出現(xiàn)的輕癥感染是否是保護(hù)力喪失的一個(gè)征兆，Aldridge說�！斑@算一個(gè)早期預(yù)警嗎？我們還不知道�！�

埃默里大學(xué)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家Natalie Dean表示，需要針對不同結(jié)果來討論加強(qiáng)針能增加的保護(hù)力——從阻斷傳播到預(yù)防有癥狀感染再到預(yù)防重癥。

從這個(gè)角度看，許多研究人員認(rèn)為未來幾個(gè)月補(bǔ)種加強(qiáng)針將是一種資源使用不當(dāng)——無論是全球?qū)用孢�是國家層面�！霸谖铱磥恚�防感染的效力出現(xiàn)小幅下降并不意味著我有理由在別人連一針都沒打的情況下去打第三針�！盇bu-Raddad說。Dean表示同意，“還沒有足夠的效力下降證據(jù)迫使我們轉(zhuǎn)變接種的焦點(diǎn)或主要目標(biāo)，這個(gè)目標(biāo)是讓盡量多的人打上第一針。”

由于圍繞加強(qiáng)針的證據(jù)不足，哪些人最能從加強(qiáng)針受益在研究人員眼中并非一目了然。比如，有一大部分服用免疫抑制劑的器官移植患者在兩針新冠疫苗后無法產(chǎn)生高水平的抗體。一項(xiàng)研究[7]發(fā)現(xiàn)，這個(gè)群體只有一半的人產(chǎn)生的抗體達(dá)到了檢出限。有證據(jù)表明，第三針可以提高抗體水平，但很多患者的水平依然低于其他接種組[7]。不幸的是，沒有防護(hù)相關(guān)因子，我們就無法確定怎樣的水平對器官移植患者或老年人群是合適的，也無法確定如何能達(dá)到這一水平，而這個(gè)人群的免疫系統(tǒng)普遍比年輕人差，Ellebedy說。如果他們打完兩針后仍無法產(chǎn)生具有保護(hù)力的免疫應(yīng)答，他說，“那么打加強(qiáng)針就不算浪費(fèi)�！�

Aldridge的團(tuán)隊(duì)正在追蹤英國數(shù)千人對疫苗的反應(yīng)，同時(shí)收集關(guān)于免疫抑制藥物療法、血癌和其他會影響免疫的健康因素的信息。他希望他們團(tuán)隊(duì)的研究能為加強(qiáng)針計(jì)劃提供借鑒。

還有哪些因素會改變對加強(qiáng)針的考量？

Delta毒株引起的病例數(shù)驟增讓一些國家更關(guān)注加強(qiáng)針了，Subbarao說，“我認(rèn)為Delta毒株讓大家更清醒了�！�

滅活疫苗預(yù)防有癥狀感染的效力似乎不如病毒載體疫苗和mRNA疫苗。主要使用滅活疫苗的國家也都早早制定了加強(qiáng)針接種計(jì)劃。阿聯(lián)酋正在給接種國藥滅活疫苗的人群提供輝瑞-BioNTech的加強(qiáng)針；中國也計(jì)劃將國產(chǎn)的mRNA疫苗和重組蛋白疫苗作為滅活疫苗的加強(qiáng)針。

軼事證據(jù)（anecdotal evidence）顯示，同時(shí)使用滅活疫苗和其他疫苗的一些國家出現(xiàn)了較大疫情，比如塞舌爾和智利。但Subbarao認(rèn)為，目前還不能說滅活疫苗接種者是否比其他疫苗接種者更容易出現(xiàn)突破感染，或是更容易出現(xiàn)重癥。她說，對于已經(jīng)決定向滅活疫苗接種者提供加強(qiáng)針的國家來說，“我還沒看到支持該決定的數(shù)據(jù)�！�

盡管目前仍欠缺支持加強(qiáng)針的證據(jù)，但Aran預(yù)計(jì)決策者不會操之過急，而是在未來幾周內(nèi)先給風(fēng)險(xiǎn)較大的人群提供加強(qiáng)針。他說：“風(fēng)險(xiǎn)很低，但好處很大�！备鶕�(jù)新聞報(bào)道，美國政府起初不準(zhǔn)備給大多數(shù)人打第三針，但現(xiàn)在又在重新考慮該計(jì)劃。7月29日，以色列宣布將為60歲以上人群注射第三針輝瑞-BioNTech疫苗。英國也制定了從9月起向50歲以上人群和其他高風(fēng)險(xiǎn)群體提供第三針的試點(diǎn)計(jì)劃。

“這是在賭一把，”Aran說，“這些決定有足夠的證據(jù)支持嗎？我覺得沒有�！�