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終于來了 全球首個(gè)口服抗新冠病毒藥物即將獲得批準(zhǔn)2021年8月9日（本周一），澳大利亞藥品管理局授予美國默沙東公司Molnupiravir臨時(shí)決定，從而默沙東可以在澳大利亞注冊(cè)申請(qǐng)Molnupiravir的新藥上市。 在感染早期，病毒快速復(fù)制，而宿主的免疫系統(tǒng)尚未有足夠的時(shí)間建立免疫防御，所以抗病毒藥物治療阻斷病毒的最佳時(shí)間是在感染的前幾天。而Molnupiravir正是設(shè)計(jì)用于疾病早期門診使用，且為口服膠囊，所以受益人群將會(huì)大大增加。 Molnupiravir是針對(duì)RNA病毒的廣譜抗病毒藥物。我從去年年初開始就做了很多介紹，認(rèn)為這個(gè)抗病毒小分子對(duì)于SARS-CoV-2具有良好的抗病毒活性。 2021年6月21日上傳于medRxiv、由美國北卡萊羅納大學(xué)（UNC）主研的臨床試驗(yàn)中，治療后3天，Molnupiravir治療800mg組患者可分離復(fù)制型病毒概率顯著低于安慰劑組（1.9% vs. 16.7%，p = 0.02），這是一個(gè)檢定病毒傳染性的金標(biāo)準(zhǔn)。治療5天后，400和800mg組患者均無法分離出復(fù)制型病毒，安慰劑組11.1%患者可分離出復(fù)制型病毒（p = 0.03）。 2021年8月11日，馬普研究所在Nature SME發(fā)表了一篇很好的文章，報(bào)道了潛在的高效抗病毒藥Molnupiravir的分子作用機(jī)制。 這項(xiàng)研究介紹了Molnupiravir誘導(dǎo)病毒RNA復(fù)制發(fā)生突變的機(jī)制。Molnupiravir的活性形式是β-D-N4-羥基胞苷（NHC）-三磷酸，病毒的RdRp會(huì)錯(cuò)誤使用NHC-三磷酸，而不使用三磷酸胞苷或三磷酸尿苷作為催化底物。 NHC會(huì)使病毒RNA復(fù)制摻入大量A和G，從而導(dǎo)致RNA產(chǎn)物發(fā)生突變。包含誘變產(chǎn)物的RdRp-RNA復(fù)合物的結(jié)構(gòu)分析表明，NHC可以與 RdRp活性中心的G或A形成穩(wěn)定的堿基對(duì)，這解釋了該藥物如何逃避校對(duì)并合成突變的RNA。
這種兩步誘變機(jī)制可能適用于各種病毒聚合酶，因此Molnupiravir可具有廣譜抗RNA病毒的活性。 2021年6月，美國拜登政府即承諾，如果美國FDA給予Molnupiravir緊急使用授權(quán)，將購買170萬個(gè)療程的Molnupiravir，價(jià)值約合12億美元。 早在2020年2月4日，我們?cè)谟懻撊鸬挛黜f治療新冠肺炎的時(shí)候，就提到：抗病毒治療+單抗聯(lián)合，是治療新冠肺炎的理想方法。 同時(shí)，新型冠狀病毒以及其他引起嚴(yán)重肺炎的病毒所面臨的挑戰(zhàn)是：治療時(shí)間窗。也就是越早治療，效果越好。 這也意味著，需要口服藥物。 而在治療輕中度COVID-19的單抗研發(fā)方面，目前已經(jīng)批準(zhǔn)了三個(gè)藥物：
且目前已有得到單抗都是針劑，嚴(yán)重限制了臨床使用。 吉利德公司研發(fā)的瑞德西韋也是針劑，所以無法在門診早期使用；隨著2021年7月30日，吉利德公司宣布停止瑞德西韋吸入劑的臨床試驗(yàn)，目前早期治療COVID-19口服抗病毒制劑的希望，就落在了Molnupiravir身上。 身負(fù)眾多期望，祝Molnupiravir早日上市。 |
