Fate Therapeutics是一家致力于癌癥患者程序化細胞免疫療法開發(fā)的臨床階段生物制藥公司，近日宣布，F(xiàn)T819完成首例患者給藥，F(xiàn)T819是一種現(xiàn)成的靶向CD19+惡性腫瘤的嵌合抗原受體(CAR)T細胞療法。

FT819是首個源自克隆主誘導多能干細胞(iPSC)系的CAR-T細胞療法，iPSC系是一種可再生細胞來源，能夠大規(guī)模生產高質量的同種異體CAR-T細胞，具有更大的產品一致性、現(xiàn)貨供應和更廣泛的患者可及性。FT819具有多項首創(chuàng)功能，旨在提高CAR-T胞療法的安全性和有效性。

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▲ iPSC來源的off the shelf CAR-T細胞療法

Fate Therapeutics總裁兼首席執(zhí)行官Scott Wolchko表示：“通過患者來源的CAR-T 細胞療法已經取得了顯著的臨床結果，但是，需要下一代方法來惠及更多需要這些高效療法的患者。對首例FT819患者的治療開創(chuàng)了‘現(xiàn)貨’CAR-T細胞治療的新時代，有可能克服現(xiàn)有患者和供體來源的治療方法的現(xiàn)實局限性，并釋放CAR-T細胞治療的全部潛力。我們要感謝斯隆-凱特琳癌癥中心(MSK)的合作伙伴，他們在過去五年中為這一里程碑式的成就做出了巨大貢獻�！�

FT819旨在專門解決與當前一代患者和供體來源的CAR-T細胞療法相關的幾個局限性。在與斯隆凱特琳癌癥中心的合作下，該中心由醫(yī)學博士、細胞工程中心主任兼基因表達和基因轉移實驗室主任Michel Sadelain領導，該公司整合了多項首創(chuàng)功能進入FT819包括：

1. 使用主iPSC系作為起始細胞來源，這使得CAR-T細胞能夠批量生產并交付給廣泛的患者使用;

2. 合并了一個新的1XX CAR信號域，如Nature Medicine雜志中所述，該信號域已被證明可以擴展T細胞效應器功能而不會引起衰竭；

3. 將CAR轉基因直接插入T細胞受體α常數(shù)(TRAC)基因座，如Nature雜志中所述，這已被證明可以促進統(tǒng)一的CAR表達和增強T細胞的效力;

4. 以及完全雙等位基因破壞T細胞受體(TCR)表達以預防移植物抗宿主病(GvHD)，這是一種與同種異體T細胞療法相關的潛在危及生命的并發(fā)癥。

▲ FT819完全消除TCR，純CAR表達

FT819的多中心1期臨床試驗旨在確定FT819的推薦2期劑量和方案，并評估其在復發(fā)/難治性急性淋巴細胞白血病（ALL）、慢性淋巴細胞白血�。–LL）和B細胞淋巴瘤(BCL)成人患者中的安全性和臨床活性。

三種治療方案將在劑量遞增中針對每種類型的惡性腫瘤進行獨立評估：方案A作為單劑量的FT819；方案B作為單劑量FT819與IL-2細胞因子支持；方案C作為FT819的三個分次劑量。對于每個適應癥和方案，都可以招募劑量遞增組，以進一步評估FT819的臨床活性。第一位復發(fā)/難治性ALL患者參加了A方案并接受了9000萬個細胞的劑量。

在2021年5月舉行的第24屆美國基因與細胞治療學會年會上，該公司提交了臨床前數(shù)據(jù)，證明FT819表現(xiàn)出一致的1XX CAR表達，完全消除了內源性TCR表達。候選產品顯示包含干細胞和中樞記憶T細胞表型，激活標記CD25和販運標記CXCR4的高水平表達和檢查點蛋白PD1、TIM3、CTLA4的極低水平表達和LAG3。

此外，功能評估的數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)T819在體外對表達CD19的白血病和淋巴瘤細胞系具有強效的抗原特異性溶細胞活性，可與健康供體來源的CAR-T細胞相媲美，并在淋巴母細胞白血病的體內播散異種移植模型中持續(xù)和維持了骨髓中的腫瘤清除。

根據(jù)與MSK的許可協(xié)議，F(xiàn)ate Therapeutics擁有美國專利號10,370,452所有人類治療用途的獨家許可，專利涵蓋表達CAR的效應T細胞的組合和使用，其中此類T細胞來自包括iPSC的多能干細胞。除了MSK授予的專利權外，該公司還擁有廣泛的和其他核酸酶對iPSC進行基因組編輯的組合物和方法，包括使用CRISPR在TRAC基因座中插入CAR內源性轉錄調控。