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NK細胞：從基礎(chǔ)生物學(xué)到臨床研究 2021-08-03 09:10 2021年6月22日， 復(fù)星凱特CAR-T細胞治療產(chǎn)品益基利侖賽注射液 已正式獲得批準。 中國迎來首款獲批上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。近日，據(jù)NMPA官網(wǎng)顯示，藥明巨諾CD19 CAR-T瑞基奧侖賽（JWCAR029）的上市申請已完成審評，進入
2021年6月22日， 復(fù)星凱特CAR-T細胞治療產(chǎn)品益基利侖賽注射液 已正式獲得批準。 中國迎來首款獲批上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。近日，據(jù)NMPA官網(wǎng)顯示，藥明巨諾CD19 CAR-T瑞基奧侖賽（JWCAR029）的上市申請已完成審評，進入待審批狀態(tài)。適應(yīng)癥為：經(jīng)過二線或以上全身性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤。 作為另一種價值的免疫細胞，NK細胞也逐漸受到關(guān)注，在國際上有眾多的臨床研究進展。NK細胞具有廣譜的抗腫瘤作用。目前，基于NK細胞的腫瘤免疫療法逐漸被挖掘出來。 今天我們就來聊一聊究竟NK細胞療法和CAR-NK細胞療法。 自然殺傷細胞 （Natural killer cell，NK細胞 ) ，是除 T細胞、B細胞之外的第三大類淋巴細胞， 不僅與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，甚至參與超敏反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生。 NK細胞來源于骨髓造血干細胞，屬于先天免疫系統(tǒng)的核心細胞，約占血液中所有免疫細胞數(shù)量的15%；主要分布于 外周血、肝臟和脾臟 。在人體內(nèi)NK細胞主要特征為 CD3−CD56+ 淋巴細胞群。 NK細胞存在于大多數(shù)器官 （骨髓、肺、淋巴結(jié)、外周血、脾臟和肝臟） 。 研究顯示，NK細胞也存在許多其他器官中，如腸、皮膚、膀胱、扁桃體、子宮、胸腺、腎臟、胰腺、脂肪組織，甚至在小鼠大腦中。 1 NK細胞的發(fā)育和分類 NK細胞在機體內(nèi)由CD34+造血祖細胞（HPC）發(fā)育而來 ，是一個連續(xù)的過程，共同淋巴細胞祖細胞 （CLPs） 逐漸下調(diào)CD34，上調(diào)CD56，促使NK細胞分化與成熟。 在小鼠中，共同淋巴樣祖細胞產(chǎn)生共同ILC前體 （Common ILC precursor, CILCP） 。而CILCP可產(chǎn)生NK細胞、輔助樣ILCs。從CILCP開始，機體內(nèi)的NK細胞發(fā)育至少包括五個階段才可產(chǎn)生NK細胞，即： NKP→rNKP→CD27+CD11b−NK→CD27+CD11b+NK→CD27−CD11b+NK
在人類中，一個接近CLPs的多能祖細胞能夠產(chǎn)生ILCs的所有亞群。從 CLPs發(fā)展出 ILC 限制的CILCP，進而產(chǎn)生NK限制的NKP。NKs的特征是CD122的表達以及CD34和CD127的丟失。T-bet和Eomes的表達是進一步分化為功能性NK細胞所必需的。 CD56的表達可以分兩個NK細胞亞群， CD56dim和CD56bright ，其中CD56- NK細胞具有抗腫瘤細胞毒性，并且兩個亞群都能夠產(chǎn)生細胞因子。兩種活化表面受體NKp46和NKp80在兩種NK細胞亞群中均有表達。CD56bright NK細胞通過獲得CD16、PEN5和CD57的表達而分化為CD56dim NK細胞。 2 NK細胞生物學(xué)功能 NK細胞大多數(shù)具有抗腫瘤細胞毒性。它們可產(chǎn)生大量分子 （如穿孔素、顆粒酶、人體顆粒溶素等） 的溶解顆粒，這些分子可誘導(dǎo)應(yīng)激細胞的細胞死亡。NK細胞也表達多種腫瘤壞死因子 （TNF） ，如FASL和TRAIL，分別與相應(yīng)的受體FAS或TRAILR結(jié)合誘導(dǎo)靶細胞凋亡。 此外，NK細胞產(chǎn)生一系列細胞因子 （如IFN-γ、TNFα、IL-10） 、生長因子 （如GM-CSF） 和趨化因子 （如CCL3、CCL4、C CL5、XCL1） 。 NK細胞可以通過與DC細胞、巨噬細胞和T細胞相互作用來形成免疫反應(yīng)。 細胞表面抑制性和激活受體之間的動態(tài)平衡保證了NK細胞效應(yīng)功能的調(diào)節(jié)。 這些抑制性受體，可識別各種形式的MHC-I分子。 因此，靶細胞上MHC-I分子的減少或缺失可降低源于NK細胞的抑制性信號的強度，因此促進NK細胞的激活。 激活性受體和天然細胞毒性受體的參與也會導(dǎo)致NK細胞的激活。 NK細胞還可介導(dǎo)抗體依賴細胞介導(dǎo)的細胞毒作用 （ADCC） ，同時也是目前熱門抗體藥物發(fā)揮臨床效果的重要作用機制。 3 基于NK細胞的治療策略 作為抗癌的第一道防線，NK細胞已經(jīng)成為免疫治療臨床試驗中重要的一環(huán)，2000年，科學(xué)家研究證實小鼠癌癥的發(fā)生和NK細胞自身的缺陷有關(guān)。 隨著NK細胞抗腫瘤方面的探索愈發(fā)深入，越來越多的臨床研究者希望了解NK細胞是如何對抗腫瘤的。 當(dāng)然，由于NK細胞抗癌的普遍性，所以近年來NK細胞用于治療癌癥的種類也愈發(fā)多樣化。 這也使得NK細胞療法很可能會像PD-1/PD-L1抑制劑一樣，在未來成為廣譜抗癌藥的一種。 依據(jù)NK細胞的抗腫瘤特性，目前已經(jīng)開發(fā)了幾種治療策略。
4 NK細胞臨床試驗一覽 細胞免疫療法中，目前只有CAR-T細胞療法及其產(chǎn)品較為成熟，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了五款，而NK細胞免疫療法等都還屬于研究試驗階段。 盡管國內(nèi)外都在積極的開展研究，但目前NK細胞免疫治療不論是中國還是美國，仍然處于臨床研究階段，均未正式獲批上市進入臨床應(yīng)用。按照規(guī)定，臨床試驗申辦機構(gòu)不應(yīng)收取費用。 下表是正在進行的NK細胞臨床試驗：
NK細胞療法被廣泛用于各種癌癥的治療，包括：血液系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)母細胞瘤、卵巢腫瘤、橫紋肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等等，在這些研究中，都取得了不錯的治療效果，包括在19例的AML患者接受輸注后有5名癌癥患者獲得緩解。 5 CAR-NK細胞療法 NK細胞成為了研究 人員開發(fā)新型免疫療法的理想選擇之一。 目前，正在開發(fā)的NK細胞治療產(chǎn)品主要有兩類： 一類是自體或是異體NK細胞治療產(chǎn)品，另一類是CAR-NK產(chǎn)品。 就像CAR-T細胞療法，CAR-NK細胞同樣是給 NK細胞加裝了對應(yīng)的癌細胞靶向的嵌合抗原受體 （CAR） ，幫助NK細胞更精準的找到腫瘤細胞。 CAR-NK細胞是在CAR-T細胞療法相對成熟之后，逐漸發(fā)展起來的。 在臨床前和臨床試驗中，CAR-NK細胞療法當(dāng)之無愧成為細胞療法中的熱門選手。
CAR-NK細胞的來源和產(chǎn)生過程CAR-NK細胞治療產(chǎn)品具有以下幾個潛在優(yōu)勢：
根據(jù)ClinicalTrials.gov網(wǎng)站公示信息，目前已有許多CAR-NK產(chǎn)品的臨床試驗正在開展中，大部分處于1/2期臨床試驗階段。靶點多數(shù)是常見的惡性血液癌癥靶點，如CD19、CD22、BCMA、CD33等。還有一些CAR-NK產(chǎn)品靶向的是實體腫瘤相關(guān)抗原，如PSMA、間皮素、ROBO1、NKG2D等。CAR-NK細胞在腫瘤中的作用正在被廣泛研究 （如下圖） 。 血液瘤中的臨床前研究
實體瘤中的臨床前研究
CAR-NK的臨床研究 根據(jù)clinical.gov網(wǎng)站上的臨床數(shù)據(jù)，已有200多項關(guān)于CAR-T細胞的研究。然而，只有9項涉及CAR-NK細胞。
6 文末小結(jié) NK 細胞具有獨特的抗腫瘤效應(yīng)，不受MHC限制的細胞毒性、產(chǎn)生細胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵角色。 CAR-NK 細胞療法是一個很有前途的臨床研究領(lǐng)域，對某些癌癥患者具有良好的安全性和初步療效。相信，CAR-NK細胞療法可能會導(dǎo)致腫瘤免疫治療的革命性進展。 |
