不想老，人類永恒的愿望。

科學家們在抗衰老上嘗試的思路很多，我們之前寫過熱量限制、寫過二甲雙胍、寫過換血，今天這項研究則提出了一個新的干預對象，血管！而且，說實話……效果是真的好啊！

今日，《科學》雜志發(fā)表的一項來自以色列科研團隊的研究發(fā)現[1]，通過基因手段提升小鼠體內血管內皮生長因子（VEGF）水平，能夠顯著延長小鼠壽命，雄性小鼠延壽48%、雌性小鼠延壽39%！

而且令人興奮的是，小鼠延長的完全是健康的壽命，它們各種器官和身體機能仍然“年輕”，生命晚期患腫瘤的幾率也比正常情況低很多！

小鼠的多種組織和器官保持良好

為什么血管會和衰老扯上關系呢？

血管是機體所有器官共享的最大的細胞網絡，我們體內的所有細胞都要依賴血管提供氧氣和其他的血源性營養(yǎng)物質，清除廢物，血管內皮細胞還會分泌一些機體必要的血管生成因子。

與其他的器官一樣，血管也會經歷衰老，并導致功能的下降。而這很可能會影響其他器官的的生理功能，由此誕生了“衰老的血管理論”。

早在17世紀，英國外科醫(yī)生Thomas Sydenham就說過，“一個人的年齡和他的動脈一樣衰老”。當然了，這個說法指的主要是包括主動脈在內的大動脈彈性下降，但實際上除了這些大血管，微血管的老化同樣是導致機體衰老的重要原因。隨著年齡的增長，各器官中微血管密度（MVD）逐漸降低，這個現象被稱為微血管稀疏。

想要“操控”血管，就不能繞過血管內皮生長因子（VEGF）。VEGF參與血管生成，在控制血管通透性、維持心血管活性等方面也發(fā)揮重要的作用。它對微血管密度的維持也是必不可少的。

之前的研究也表明，改善VEGF信號通路能夠改善年齡導致諸多功能障礙，例如海馬神經發(fā)生減少、肝臟再生減弱、骨骼肌運動能力下降等。

所以說，對VEGF的調控，是不是能夠從整體上抵抗衰老呢？

研究者們開發(fā)了一種小鼠，這種小鼠肝臟產生的VEGF能夠持續(xù)釋放至體循環(huán)，使得外周組織整體VEGF水平升高。在整個成年期間，VEGF小鼠的VEGF水平大約為正常小鼠的2倍左右。對照組小鼠也做了轉基因操作，避免基因位點修飾帶來干擾。

當小鼠24個月大時進行檢測，對照組小鼠的VEGF信號通路明顯受損，但VEGF小鼠的VEGF通路功能就明顯很正常；VEGF小鼠各組織中的微血管密度也保持得很好。

不過有趣的是，信號通路功能的下降并非是由于VEGF水平減少，而是一種“誘騙受體”sFlt1水平的升高。實驗結果顯示，sFlt1水平會在血漿中逐漸積累，小鼠1歲大的時候sFlt1水平已經是剛成年時的2倍了。

衰老小鼠各組織中的誘騙受體水平都有升高

接下來讓我們看看這些VEGF小鼠的身體情況吧。

與對照組相比，VEGF小鼠的中位壽命和最大壽命都有所延長，中位壽命雄性小鼠延長了48.6%，雌性小鼠延長了39%。

而且更令人驚訝的是，從圖中可以觀察到，VEGF小鼠的生存曲線形狀更接近矩形，而不是其他類似研究中更接近S形的曲線。這意味著，VEGF小鼠在接近最大壽命的時候，多數仍舊是比較健康的。

也就是說，VEGF小鼠延長的壽命，相當健康，質量非常之高啊。

VEGF小鼠壽命大幅度延長

一般來說，隨著年齡的增長，機體代謝會更傾向于代謝脂質，對碳水化合物的氧化能力就會有所降低，不過在2歲的VEGF小鼠中，卻沒有類似的表現；同時，研究者還發(fā)現在對照組小鼠中存在更多的白色脂肪，而VEGF小鼠中還保持著典型的、激活的棕色脂肪。

接下來，研究者詳細分析了小鼠的身體機能。

衰老通常伴隨著內臟脂肪沉積增加和皮下脂肪減少，這兩個過程都是不利于健康的。但在MRI下可以發(fā)現，2歲VEGF小鼠的內臟脂肪明顯更少，皮膚切片也顯示VEGF小鼠皮下脂肪細胞層數更多，說明皮下脂肪得到了保護。

VEGF小鼠內臟脂肪更少

研究者進一步檢查了小鼠的肝臟。衰老的肝臟中會積累衰老的內皮細胞，但2歲的VEGF小鼠肝內衰老內皮細胞數量竟然只有6個月大的正常小鼠那么多。

VEGF小鼠的肌肉和骨骼也保持得很好。在肌肉功能測試實驗中，32個月大的VEGF小鼠的表現，與16個月大的正常小鼠一致；使用CT檢測小鼠的脛骨，發(fā)現24個月大的雌性VEGF小鼠骨量比對照組要高33%。

在衰老機體中常見炎癥水平升高，對VEGF小鼠也不是問題。實驗結果顯示，24個月大的VEGF小鼠體內，C反應蛋白（CRP）水平與3個月大的對照組小鼠相當，其他一系列免疫相關標志物也有改善。

最后，與年齡相當的對照組小鼠相比，VEGF小鼠更少出現腫瘤病變。這可能與炎癥的減少有關，不過具體的因果關系還需要實驗驗證。

VEGF小鼠更不容易患上腫瘤

簡單來說，這個研究發(fā)現，隨著年齡的增長，誘騙受體sFlt1的增加導致VEGF信號通路受損，并進一步導致微血管稀疏；微血管的缺陷造成組織灌注受損、氧合減少、線粒體受損和代謝改變。

因此，代謝比較活躍的器官和組織，例如脂肪、骨骼肌和肝臟功能逐漸受損，甚至存在顯著的組織喪失。

通過基因手段保持循環(huán)中的VEGF水平能夠維持衰老過程中的血管穩(wěn)態(tài)，提供全面的衰老保護，減輕各種年齡相關疾病，例如年齡相關的體重增加、肝脂肪變性、骨質疏松、炎癥和腫瘤。

這項研究使用的小鼠中位壽命只有22個月，在各種實驗常用的小鼠品系中，算是比較短的，所以研究觀察到的延長比例可能與其他相關研究并不具有可比性。不過光就數據來說，可以說目前在哺乳動物中取得的最大進展了。

另外，在這項研究中，VEGF水平的升高大約從小鼠8個月開始（相當于人類的40歲），研究者認為由此帶來的抗衰老作用本質上是一種預防，是否能夠用于逆轉已經發(fā)生的衰老表型還有待研究。

參考資料：

[1] https://science.sciencemag.org/content/373/6554/eabc8479

[2] https://science.sciencemag.org/content/373/6554/490