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作為消化界的“網(wǎng)紅細菌”，幽門螺旋菌可謂家喻戶曉，2005年，發(fā)現(xiàn)它的兩位醫(yī)生馬歇爾與沃倫摘取了諾貝爾生理與醫(yī)學獎的桂冠，并將它諱莫如深的“行兇方式”昭示天下。此后的十多年間，經(jīng)過無數(shù)次的調(diào)查取證，人們發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌不僅是消化性潰瘍的重要致病因素，還與多種人體自身免疫性疾病“哮喘、狼瘡、炎癥性腸病和嗜酸細胞性食管炎等”都存在相關(guān)性。

近日，來自瑞士洛桑大學的Dominique Velin教授領(lǐng)導的研究團隊再次曝光了幽門螺桿菌的惡行，他們在《Gut》雜志發(fā)表了一篇題為Helicobacter pylori infection has a detrimental impact on the efficacy of cancer immunotherapies的文章，首次證明了胃部微生物幽門螺旋桿菌感染可能會削弱癌癥免疫治療的效果。

doi:10.1136/gutjnl-2020-323392

在腫瘤的免疫療法百花齊放的時代，癌癥治療中最重要的成就無疑是引入免疫檢查點抑制劑 (ICIs)。在過去的十幾年里，ICI以前所未有的速度開發(fā)并授權(quán)用于多種癌癥類型，目前，免疫檢查點藥物主要分為兩大類，一類是以PD-1為代表的抑制劑，另一類是激活劑，激活劑目前還處于臨床研究階段。

盡管免疫檢查點抑制劑在治癌領(lǐng)域顯示出了巨大的潛力，但只有少數(shù)患者表現(xiàn)出持久的療效，因此，改善臨床響應(yīng)以及克服耐藥機制成為該領(lǐng)域目前面臨的主要挑戰(zhàn)。

為了驗證幽門螺桿菌是否會降低免疫治療的有效性，研究人員基于MC38 結(jié)腸腺癌小鼠模型分別對“CTLA4抗體療法”與“CTLA4/PD-L1聯(lián)合療法”進行了初步評估。研究發(fā)現(xiàn)，在接受兩種免疫療法干預(yù)后，未感染H.pylori小鼠的腫瘤體積明顯小于已感染小鼠。

此外，研究人員還基于B16-OVA黑色素瘤小鼠模型對疫苗免疫療法進行驗證，他們在攜帶OVA特異性CD8+T細胞的荷瘤小鼠體內(nèi)皮下注射CpG乳化的OVA多肽（SIINFEKL）來激活免疫系統(tǒng)，以實現(xiàn)對腫瘤的殺傷作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)， H.pylori感染同樣會削弱腫瘤免疫治療的效果，但同為螺桿菌屬卻缺乏毒力因子的H.felis對腫瘤免疫治療的影響卻甚微。

H. pylori感染降低了癌癥免疫療法在臨床前模型中的有效性

然而令人疑惑的是，H. pylori對免疫療法的削弱作用到底是其本身在發(fā)揮作用還是H. pylori引起的糞便微生物群的改變導致的呢？為究其根本，研究人員基于16s rRNA測序與糞便移植技術(shù)對該疑問進行了驗證，研究發(fā)現(xiàn)H. pylori介導的癌癥免疫療法的免疫抑制作用與腸道菌群無關(guān)。

H. pylori介導的癌癥免疫療法的免疫抑制與糞便微生物群的修飾無關(guān)

在確定是H. pylori本身對免疫系統(tǒng)發(fā)揮重要作用后，研究人員將研究重點放在了H. pylori對免疫系統(tǒng)功能的影響上。他們基于流式細胞學檢測法對不同處理組的B16-OVA小鼠的腫瘤及對應(yīng)淋巴結(jié)組織進行分析。

研究數(shù)據(jù)顯示，在接受腫瘤疫苗免疫治療后，與未感染H. pylori的小鼠相比，H. pylori感染的小鼠OT-1細胞的總量及活化細胞的數(shù)量出現(xiàn)了明顯下滑。不僅如此，H. pylori感染后的小鼠血液中TNFα、IFNγ和IL-6等炎癥因子的水平也明顯降低。

幽門螺桿菌危害腫瘤特異性免疫反應(yīng)

最后，研究人員對兩項獨立的非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者隊列的研究數(shù)據(jù)進行回顧性分析，探討了H. pylori血清學陽性與腫瘤免疫治療的相關(guān)性，研究結(jié)果顯示H. pylor血清陽性與抗PD-1治療中非小細胞肺癌患者存活率、無進展生存期明顯降低相關(guān)，再次證明了感染宿主中幽門螺桿菌會抑制先天免疫反應(yīng)，從而降低癌癥免疫療法療效。

H. pylori血清陽性與非小細胞肺癌患者抗 PD1 免疫療法的有效性降低有關(guān)