嗅覺是動物的一種重要的感覺，它負(fù)責(zé)感受外界環(huán)境中的氣味信號，包括成千上萬種揮發(fā)性化學(xué)分子。

在果蠅中，氣味是由頭部、觸角和上頜觸須的嗅覺感受器神經(jīng)元感知的，果蠅與哺乳動物嗅覺系統(tǒng)有相似的組織結(jié)構(gòu)，但與之相比又更簡約，因此常被作為研究嗅覺的理想模型。

前期研究顯示，隨著年齡的增長，果蠅的嗅覺會逐漸喪失。此外，嗅覺能力的喪失也可能是神經(jīng)退化的早期跡象。與此同時，衰老的果蠅亦會經(jīng)歷炎癥的急劇增加。比如說，腸道中的細(xì)菌失調(diào)導(dǎo)致了腸上皮細(xì)胞損傷的積累，進(jìn)而促進(jìn)了炎癥細(xì)胞因子的釋放，而這些炎癥因子的過度激活也可能與神經(jīng)退行性病變相關(guān)。

盡管科學(xué)家們已經(jīng)證實果蠅的嗅覺會隨著年齡的增長而下降，但這種下降的機(jī)制仍不清楚。另外，這種嗅覺的下降與果蠅所經(jīng)歷的炎癥加劇是否以及存在怎樣的關(guān)聯(lián)仍是未知的。

2021 年 7 月 21 日，美國加州基因泰克公司 & 諾瓦托巴克老年研究所等單位的研究團(tuán)隊在國際頂級期刊 Nature 在線發(fā)表了題為 Gut cytokines modulate olfaction through metabolic reprogramming of glia 的文章。

圖片來源：Nature

研究發(fā)現(xiàn)，在腸道細(xì)菌感染后，果蠅大腦中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元以抑制嗅覺的方式避免動物食用更多的病原體。這一研究揭示了一種在遺傳、神經(jīng)元和有機(jī)體水平上將腸道細(xì)菌與動物行為聯(lián)系起來的機(jī)制，這也可能是腸道微生物影響大腦神經(jīng)系統(tǒng)的基本方式之一。

主要研究內(nèi)容

腸道感染可調(diào)節(jié)果蠅嗅覺

首先，研究人員使用改良的毛細(xì)管喂食器測定果蠅對是否含有 Erwinia carotovora carotovora 15 (Ecc15) 的食物的選擇，Ecc15 是一種引起腸道炎癥的非致命性病原體。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未受感染的果蠅能夠攝入更多含有 Ecc15 的食物；然而，在喂食試驗前，經(jīng)口感染 Ecc15 24 小時后的果蠅對含有 Ecc15 的食物產(chǎn)生了明顯的厭惡，這表明感染導(dǎo)致嗅覺辨別的非選擇性下降。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這種嗅覺偏好性是短暫的，因為嗅覺識別在感染 5 天后恢復(fù)，與腸道內(nèi)細(xì)菌的清除和上皮細(xì)胞的再生一致。上述這些觀察表明，果蠅通過味覺和免疫受體的協(xié)同激活以及嗅覺的抑制，表現(xiàn)出對腸道病原體的厭惡。

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接下來，研究人員對其中的內(nèi)在分子機(jī)制進(jìn)行了探索。果蠅感染 Ecc15 后，受損腸道腸細(xì)胞會產(chǎn)生炎性 IL -6 樣細(xì)胞因子 Unpaired 2 和 3 (Upd2 和 Upd3)，后者能夠刺激腸干細(xì)胞增殖和上皮細(xì)胞再生。此外，Upd 家族蛋白也可通過受體 Dome 激活 JAK-STAT 信號通路。

后續(xù)的實驗也證明了這一點(diǎn)：他們使用 2xSTAT::GFP 報告系統(tǒng)來檢測 JAK-STAT 通路的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 Ecc15 感染 4 小時后，腸道上皮被破壞，大腦中 GFP 表達(dá)上調(diào)。在神經(jīng)膠質(zhì)標(biāo)記陽性的大腦稀疏細(xì)胞群中觀察到 JAK-STAT 活性。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在果蠅膠質(zhì)細(xì)胞 (星形膠質(zhì)細(xì)胞、鞘狀膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)周圍膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)下膠質(zhì)細(xì)胞和皮層膠質(zhì)細(xì)胞 17) 的 5 種亞型中，鞘狀膠質(zhì)細(xì)胞 (EG) 是響應(yīng) Ecc15 感染上調(diào) STAT 活性的主要群體。

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腸道來源的 Upd 蛋白可調(diào)節(jié)果蠅嗅覺系統(tǒng)

隨后，為了測試腸道來源的 Upd 蛋白是否直接參與感染誘導(dǎo)的 EGs 中 JAK-STAT 信號的激活，他們使用了 Mex1::Gal4 (一種在大腦中沒有表達(dá)的腸細(xì)胞驅(qū)動因子) 進(jìn)行腸細(xì)胞特異性干擾。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過腸細(xì)胞中 Upd2 和 Upd3 的過表達(dá)或敲低，神經(jīng)膠質(zhì)中 JAK-STAT 的激活可以在未感染的果蠅中被觸發(fā)或在感染的果蠅中被阻止。因此，腸細(xì)胞來源的 Upd2 和 Upd3 對于由感染引起的嗅覺辨別的調(diào)節(jié)是充分和必要的。

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)代謝重構(gòu)

為了進(jìn)一步探究感染是如何實現(xiàn)對嗅覺的調(diào)節(jié)的，研究人員對表達(dá) 10xSTAT::GFP 報告基因的果蠅中樞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測序分析。

結(jié)果表明，與 STAT::GFP− 膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組相比，受 Ecc15 感染和未感染果蠅的 STAT::GFP+ 膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組更相似，這表明 JAK-STAT 誘導(dǎo)對膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的影響比其他感染相關(guān)的變化更強(qiáng)。

差異表達(dá)基因主要富集在編碼脂質(zhì)代謝和碳水化合物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等通路上，包括脂質(zhì)結(jié)合蛋白、甘油 O -�；�轉(zhuǎn)移酶等。這些結(jié)果表明，JAK-STAT 通路的激活會誘發(fā)脂質(zhì)代謝的重編程。

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最后，為了證實感染或衰老誘導(dǎo)的 EG 代謝變化可影響果蠅觸角神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞的代謝耦合，他們使用 GH146::Gal4 直接干擾投射神經(jīng)元。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在投射神經(jīng)元中過表達(dá)脂肪酶 4 (Lip-4) 或敲低神經(jīng)元脂質(zhì)結(jié)合蛋白神經(jīng)可顯著改善感染或年老果蠅的嗅覺辨別能力。

圖片來源：Nature

研究總結(jié)

綜上所述，這項研究表明，腸道來源的炎癥細(xì)胞因子能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元的代謝耦合，嗅球中的膠質(zhì)細(xì)胞激活了 STAT，導(dǎo)致了參與乳酸代謝的基因表達(dá)的改變，乳酸代謝會短暫停止，膠質(zhì)細(xì)胞中脂質(zhì)會堆積，從而阻礙嗅覺，但一旦炎癥消退，這種情況就會恢復(fù)。

而與年齡相關(guān)的腸道炎癥也會觸發(fā)相同的 JAK-STAT 通路，從腸道到膠質(zhì)細(xì)胞，則會導(dǎo)致衰老果蠅的嗅覺發(fā)生永久性變化。

圖片來源：Nature

總之，這項研究為腸道微生物與神經(jīng)系統(tǒng)的交流添加了又一力證。腸道來源的 Upd2 和 Upd3 上調(diào)使得 EG 中的脂質(zhì)代謝發(fā)生重構(gòu)，增加膠質(zhì)細(xì)胞和嗅覺神經(jīng)元之間的乳酸和脂質(zhì)運(yùn)輸。

這一代謝重編程的詳細(xì)特征，以及進(jìn)一步探索脂質(zhì)合成在投射神經(jīng)元中對膠質(zhì)脂質(zhì)積累和嗅覺識別的作用是下一步研究的重點(diǎn)。同時，這種存在于幼小動物的保護(hù)機(jī)制，即感染導(dǎo)致的嗅覺的改變使其避免接觸含有這些細(xì)菌的食物，是否同樣在其他類型動物中保守，仍待更加深入的研究。

題圖來源：站酷海洛

參考文獻(xiàn)

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