撰文 | 葉水送

編輯 | 王多魚(yú)

“阿爾茨海默研究一直以來(lái)，一家理論獨(dú)大。美國(guó)FDA剛批準(zhǔn)的‘無(wú)效’新藥將進(jìn)一步誤導(dǎo)阿爾茨海默研究，我不希望國(guó)內(nèi)也被誤導(dǎo)，給有識(shí)之士提供一個(gè)新的視野”，現(xiàn)為美國(guó)埃默里大學(xué)終身教授于山平表示。

最近，于山平團(tuán)隊(duì)揭示了導(dǎo)致阿爾茨海默綜合征的一個(gè)新機(jī)制，或許對(duì)困難重重的阿爾茨海默藥物開(kāi)發(fā)帶來(lái)一線生機(jī)。

美國(guó)埃默里大學(xué)終身教授于山平

于山平早年畢業(yè)于首都醫(yī)科大學(xué)，于90年代赴美在紐約州立大學(xué)石溪分校取得博士學(xué)位。其后在美國(guó)Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所博士后，之后任美國(guó)華盛頓大學(xué)神經(jīng)病學(xué)助理教授、副教授，現(xiàn)為美國(guó)埃默里大學(xué)麻醉系冠名講座教授。

早年于山平主要從事腦卒中過(guò)程中細(xì)胞死亡的離子通道變化及保護(hù)機(jī)制研究，近年來(lái)研究領(lǐng)域擴(kuò)展到腦外傷和退行性神經(jīng)疾病，如阿爾茨海默綜合征。

抗阿爾茨海默藥物在爭(zhēng)議聲中上市

2021年6月，美國(guó)食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)制藥公司Biogen的抗阿爾茨海默藥物Aducanumab（阿杜卡尼單抗）上市，盡管近20年阿爾茨海默領(lǐng)域沒(méi)有新的藥物被批準(zhǔn)，但該消息一出，爭(zhēng)議頗大，帶給公眾的并不是興奮而是普遍的憂慮。

因?yàn)�，此�?span style="font-weight: 700; border: 0px; margin: 0px; padding: 0px;">Aducanumab在抗阿爾茨海默的臨床試驗(yàn)并不佳，未達(dá)到有效的臨床終點(diǎn)，美國(guó)FDA在此種情況下，仍不顧外部專家組的反對(duì)意見(jiàn)而讓阿杜卡尼單抗獲批上市，多名參與審評(píng)的專家甚至以辭職來(lái)進(jìn)行抗議。

此后，美國(guó)FDA在回應(yīng)媒體時(shí)表示，“FDA要求Biogen進(jìn)行一項(xiàng)新的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證該藥物的臨床益處。如果試驗(yàn)未能驗(yàn)證臨床獲益，F(xiàn)DA可能會(huì)啟動(dòng)程序以撤回對(duì)該藥物的批準(zhǔn)。”

也就是說(shuō)Aducanumab這次是有條件批準(zhǔn)上市。事實(shí)上，Aducanumab并非Biogen公司原創(chuàng)，而是其從Neurimmune引進(jìn)過(guò)來(lái)聯(lián)合開(kāi)發(fā)的，它一種人源化單克隆抗體，2017年Biogen與日本制藥公司衛(wèi)材合作聯(lián)合開(kāi)發(fā)。

Aducanumab的基本原理是以清除大腦中β-淀粉樣蛋白為目標(biāo)，進(jìn)而達(dá)到治療阿爾茨海默綜合征的目的。β-淀粉樣蛋白也被稱為“毒蛋白”，此前研究顯示，在阿爾茨海默患者的大腦中這種毒蛋白的累積會(huì)破壞正常神經(jīng)元的功能，進(jìn)而影響整個(gè)大腦功能。除了β-淀粉樣蛋白，還有一種被稱為tau蛋白的蛋白質(zhì)，其在大腦中異常復(fù)制，也會(huì)造成神經(jīng)元的損傷。

但目前針對(duì)β-淀粉樣蛋白和tau蛋白作為靶點(diǎn)的藥物失敗率高達(dá)99%，基本上是β-淀粉樣蛋白清除了但大腦認(rèn)知功能沒(méi)有改變，同時(shí)臨床資料顯示人腦組織中β-淀粉樣蛋白水平和認(rèn)知功能并沒(méi)有直接的相關(guān)關(guān)系。

“基于此，一些研究者開(kāi)始質(zhì)疑β-淀粉樣蛋白沉淀是否真是阿爾茨海默病的致病因素，并陸續(xù)提出了一些其它假說(shuō)，如炎癥假說(shuō)、膽堿假說(shuō)，線粒體代謝假說(shuō)、氧自由基假說(shuō)等等”。于山平解釋道。

但這些假說(shuō)幾乎無(wú)一不是圍繞在β-淀粉樣蛋白變化的基礎(chǔ)上。這一局面很大程度上受制于阿爾茨海默病的研究嚴(yán)重依賴于β-淀粉樣蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠模型。這種由外來(lái)基因表達(dá)制造出來(lái)的阿爾茨海默病模型現(xiàn)在看來(lái)并不代表臨床上絕大多數(shù)的繼發(fā)性阿爾茨海默病。“工欲善其事，必先利其器”，阿爾茨海默病研究的突破苦于沒(méi)有針對(duì)疾病初發(fā)機(jī)制的理論和相關(guān)的動(dòng)物模型。

揭示阿爾茨海默病的初始發(fā)病機(jī)制和預(yù)防靶點(diǎn)

于山平和他的團(tuán)隊(duì)一直以來(lái)從事神經(jīng)細(xì)胞損傷的研究，尤其是對(duì)腦卒中后急性和慢性的神經(jīng)損傷機(jī)制做出了開(kāi)創(chuàng)性的貢獻(xiàn)。

于山平注意到在阿爾茨海默病的發(fā)展過(guò)程中，興奮性神經(jīng)元的重要受體 NMDA 受體呈現(xiàn)有高活性，由此引發(fā)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度調(diào)節(jié)紊亂。這種鈣離子失調(diào)與卒中后急性神經(jīng)損傷機(jī)制有共性但是也有其變化幅度小而持久的特點(diǎn)。

鈣離子長(zhǎng)期失調(diào)介導(dǎo)的阿爾茨海默綜合征

于山平團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在NMDA 受體抑制性亞基GluN3A敲除的小鼠上，缺失GluN3A亞基是造成鈣離子長(zhǎng)期失調(diào)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白。在不需要人工表達(dá)外源性基因的情況下，GluN3A敲除小鼠隨著年齡增長(zhǎng)老化，會(huì)先出現(xiàn)很多早期阿爾茨海默病人都有的嗅覺(jué)功能退化，伴有腦神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)和功能缺損，神經(jīng)細(xì)胞減少，繼而出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶能力的下降等典型的阿爾茨海默病癥狀。

意外的是，這些結(jié)構(gòu)和功能的退行性病變發(fā)生過(guò)程中，并沒(méi)有β-淀粉樣蛋白的顯著沉積。在GluN3A缺失小鼠上，內(nèi)源性的β-淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白過(guò)度磷酸化發(fā)生在退行性病變之后而不是之前，這提示它們是阿爾茨海默病的結(jié)果而不是病因。

這一重要發(fā)現(xiàn)揭示了一個(gè)不依賴β-淀粉樣蛋白變化的阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制以及早期治療的全新靶點(diǎn)。

相關(guān)研究作為重點(diǎn)文章（Featured Article）發(fā)表在阿爾茨海默綜合癥和癡呆研究領(lǐng)域的權(quán)威雜志 Alzheimer's and Dementia 上。該雜志也是美國(guó)阿爾茨海默學(xué)會(huì)的會(huì)刊。

于山平提示，“NMDA受體的抑制性亞基GluN3A非常獨(dú)特，它的內(nèi)源性抑制調(diào)控是其它膜受體都沒(méi)有的，并且在生物進(jìn)化過(guò)程中是在脊椎動(dòng)物階段才出現(xiàn)，這提示它是適應(yīng)更高級(jí)神經(jīng)調(diào)控而生，包括認(rèn)知水平和其它很多功能有關(guān)，針對(duì)阿爾茨海默病的研究現(xiàn)狀”。

至于今后他們還會(huì)針對(duì)該靶點(diǎn)做哪些工作？于山平表示，他們會(huì)針對(duì)該靶點(diǎn)和有關(guān)機(jī)制在基礎(chǔ)分子生物學(xué)和臨床轉(zhuǎn)化兩方面推進(jìn)。在蛋白和基因組學(xué)、受體調(diào)控、藥物干涉等方面有很多工作可以做。

論文鏈接：

https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12398

題圖來(lái)自電影《困在時(shí)間里的父親》