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美國斯坦福大學(xué)學(xué)者開發(fā)基于AI的炎癥衰老時鐘-iAge
衰老是一種自然過程，隨著年齡的增長所有的人都會慢慢的衰老，這是自然規(guī)律無法改變。不僅如此，衰老還往往伴隨著一系列的疾病，例如動脈粥樣硬化、代謝綜合征、神經(jīng)變性以及認知衰退等等。 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，許多衰老相關(guān)的疾病的發(fā)生與免疫系統(tǒng)炎癥密切相關(guān)。在衰老過程中，免疫系統(tǒng)失去對病原體和癌細胞作出有效反應(yīng)的能力，這種免疫功能的下降被稱為免疫衰老。然而，一直以來，科學(xué)家們卻缺乏能夠識別高危個體的免疫指標(biāo)。 2021年7月12日，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Nature 子刊 Nature Aging 期刊發(fā)表了題為：An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks human multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging 的研究論文【1】。 這項研究開發(fā)了一種基于人工智能的新的衰老時鐘——iAge，它可以監(jiān)測人體內(nèi)的慢性炎癥信號，從而及時發(fā)現(xiàn)虛弱、免疫衰老和心血管疾病等患病風(fēng)險會上升的個體，或?qū)λダ舷嚓P(guān)疾病的早診斷、早干預(yù)具有重要意義。
一百多年來，人們已經(jīng)認識到免疫系統(tǒng)在維持人體健康和預(yù)防感染方面的重要作用。然而，直到最近幾十年，人們才發(fā)現(xiàn)，老年人的免疫系統(tǒng)炎癥成分經(jīng)常慢性升高，并與癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和其他疾病的發(fā)病率增加有關(guān)。 慢性炎癥在調(diào)節(jié)生理衰老中起著關(guān)鍵作用，衰老的9個特征：基因組不穩(wěn)定、端粒長度縮短、表觀遺傳修飾改變、蛋白質(zhì)聚集沉淀、營養(yǎng)感知失調(diào)、線粒體功能障礙、細胞衰老、干細胞衰竭和胞內(nèi)通訊改變，這些都被證明與持續(xù)的系統(tǒng)性炎癥有關(guān)。
與通常由感染引發(fā)的急性炎癥相反，慢性炎癥被認為是由物理、化學(xué)或代謝刺激等“無菌”因子引發(fā)的。這種類型的炎癥與衰老密切相關(guān)，其特征是反應(yīng)微弱但持久，最終導(dǎo)致組織和器官的附帶損害。 令人遺憾的是，雖然免疫系統(tǒng)與許多年齡相關(guān)性疾病之間的相互作用已經(jīng)得到充分表征，但目前能夠描述慢性炎癥狀態(tài)的免疫指標(biāo)卻少之又少，這也常常導(dǎo)致一些研究產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果。 斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院 David Furman 教授領(lǐng)導(dǎo)研究團隊在先前的研究中確定了免疫老化（IMM-AGE）的細胞復(fù)合度量，它與全因死亡率密切相關(guān)【2】。 在這項研究中，研究團隊進一步重點研究了可溶性免疫生物標(biāo)記物，并定義了系統(tǒng)性慢性炎癥和疾病之間的關(guān)系。 為了研究全身慢性炎癥的特征如何隨我們衰老而變化的，David Furman 和同事在2007年至2016年期間研究了1001人（年齡8-96歲；66%為女性）的血液樣本，并在斯坦福人體免疫監(jiān)測中心進行了全面測量。 研究人員使用種技術(shù)平臺處理和分析外周血標(biāo)本的基因表達、血清細胞因子水平、細胞亞群組成、細胞對多種刺激的反應(yīng)和對巨細胞病毒（CMV）感染的血清陽性。其中，對902名患者，還使用53個特征的臨床問卷進行了全面的健康評估。
本研究的流程圖 考慮到慢性炎癥對許多人類疾病的重要性和缺乏標(biāo)準(zhǔn)的衡量標(biāo)準(zhǔn)，研究團隊利用深度學(xué)習(xí)的人工智能算法開發(fā)了一種新的免疫指標(biāo)，并將這種炎癥性衰老“時鐘”稱為——iAge。這種衰老“時鐘”基于一種概念，即血液中特定免疫細胞和蛋白的水平會隨衰老而波動。 研究人員發(fā)現(xiàn)，iAge越大的人，出現(xiàn)這種年齡相關(guān)性全身炎癥模式的時間也越早，并且還更容易經(jīng)歷各種長期健康問題，包括免疫功能下降、心血管疾病，或是身體提早開始虛弱。
此外，研究團隊還通過iAge發(fā)現(xiàn)，干擾素（IFN）相關(guān)趨化因子CXCL9與多種炎癥通路基因的上調(diào)、增殖通路的下調(diào)和內(nèi)皮細胞衰老有關(guān)。在一項健康老年人的驗證研究中，CXCL9抑制小鼠主動脈組織的血管功能，并與亞臨床心臟重塑和動脈僵硬相關(guān)。
事實上，趨化因子CXCL9是一種通常會幫助免疫系統(tǒng)激活T細胞的蛋白，其年齡相關(guān)性釋放也被認為是一種內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的關(guān)鍵因子，能加速iAge。CXCL9通過促進細胞衰老來產(chǎn)生上述作用，在此過程中，細胞被誘導(dǎo)進入一種功能失調(diào)的狀態(tài)，影響血管的正常功能。
對此，研究人員發(fā)現(xiàn)，在沉默CXCL9之后，可以逆轉(zhuǎn)誘導(dǎo)性多能干細胞(iPSC)衍生的衰老內(nèi)皮細胞的早期細胞衰老和血管生成能力的喪失。由此揭示了CXCL9等iAge蛋白可能是治療衰老相關(guān)疾病的重要靶標(biāo)。
David Furman 教授表示：“這項研究確定了年齡相關(guān)的慢性炎癥的新指標(biāo)，該指標(biāo)在多個隊列中成功預(yù)測、跟蹤了多種疾病表型，因此可以作為健康與不健康老化的指標(biāo)。研究結(jié)果也證明了免疫系統(tǒng)的炎癥分子和血管生物學(xué)之間的聯(lián)系�！� 總而言之，這項研究開發(fā)了iAge這一新的“衰老時鐘”，它可以預(yù)測重要的衰老表型，由此提供了一種發(fā)現(xiàn)個體出現(xiàn)年齡相關(guān)性疾病和免疫功能下降風(fēng)險的新方式，并提出了CXCL9和其他iAge蛋白是治療這些癥狀的潛在新靶標(biāo)。 論文鏈接： |
