在持續(xù)的抗原暴露下（如腫瘤和慢性感染），T細(xì)胞最終無法向免疫記憶表型分化，處于功能耗竭狀態(tài)，被稱之為T細(xì)胞耗竭（T cell Exhaustion）。

T細(xì)胞耗竭四階段

T細(xì)胞耗竭是現(xiàn)階段腫瘤免疫舉足輕重的理論，逆轉(zhuǎn)耗竭的療法如免疫檢查點(diǎn)抑制劑，廣泛應(yīng)用于臨床。作為免疫治療的重要手段，CAR-T治療也需要極力避免細(xì)胞進(jìn)入耗竭狀態(tài)。因而對(duì)于T細(xì)胞耗竭開始了越來越深入的研究。

來自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)及日本Kanazawa University等研究單位科學(xué)家，在Immunity發(fā)表文章：闡述了T細(xì)胞耗竭四階段發(fā)育框架，及各階段的分子特征。

依據(jù) Ly108(a surrogate of TCF1) 和 CD69，將耗竭T細(xì)胞分為四級(jí)階段。

四階段

1. 耗竭前期1（T cell Exhaustion progenitors 1，Tex Prog1）：Ly108+，靜息狀態(tài)、駐留組織局部

2. 耗竭前期2（T cell Exhaustion progenitors 2，Tex Prog2）：Ly108+，進(jìn)入增殖，具有進(jìn)入血液的能力

3. 耗竭中期 （T cell Exhaustion intermediate，TexInt)：Tex Prog2逐漸失去TCF1，分裂并轉(zhuǎn)換為第三個(gè)階段--中期Tex亞群，此時(shí)耗竭T重新獲得一些細(xì)胞毒性效應(yīng)功能，尤其在PD-L1阻斷后增加。

4. 耗竭末期（T cell Exhaustion terminally, Tex Term)：高表達(dá)PD-1的耗竭T細(xì)胞最終進(jìn)入末期，此時(shí)對(duì)于PD-L1/PD-1阻斷不再發(fā)生反應(yīng)。

不同階段的基因轉(zhuǎn)錄特征

TexProg1細(xì)胞中上調(diào)的基因參與了祖細(xì)胞生物學(xué)（Tcf7、Myb、Il7r、Sell）、Tfh生物學(xué)（Cxcr5、Icos）和陽(yáng)性共刺激（Cd28）（clusters 5和 6），Texprog1也包含干擾素刺激基因(ISGs)，包括Irf7、OAs1和Stat1來增強(qiáng)抗病毒防御特征。

TexProg2優(yōu)先上調(diào)的基因，富集于細(xì)胞周期（cyclins和mki67）和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)（Anxa2、Itgb7、Alcam）相關(guān)的基因 （Cluster 1）

TexInt細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄特征包含細(xì)胞毒效應(yīng)相關(guān)基因（如Grzma、Grzmb、Prf1[cluster 4]、Klrk1[cluster 4]、Cx3cr1[cluster 8]）和TFs(Tbx21、Zeb2、Id2、Prdm1[cluster 4]，具有相應(yīng)的蛋白表達(dá)和基因本體通路。自然殺傷(NK)細(xì)胞相關(guān)的生物學(xué)特征基因(如Klr家族基因)

TexTerm上調(diào)了抑制性受體（Pdcd1、Lag3、Tigit、Cd244[cluster 2和7]）和與末端耗竭相關(guān)的分子（Entpd1、Cd101、Cd38[cluster 2和7]）。cluster 2對(duì)Texterm有高度偏差，包括細(xì)胞激活的負(fù)調(diào)節(jié)。Texterm細(xì)胞也顯示出最近TCR信號(hào)傳導(dǎo)的跡象，包括高表達(dá)的Zap70、Nfatc1和鈣流入通路富集（cluster7）。盡管Tox由所有Tex亞群表達(dá)，但Texterm的表達(dá)最高。

評(píng)：

T細(xì)胞耗竭顯然在腫瘤免疫、感染免疫、自身免疫都發(fā)揮著重要作用。賓大的工作，將異質(zhì)性的耗竭T細(xì)胞，分為不同的分化發(fā)育階段，并且發(fā)現(xiàn)處于耗竭中期的（Tex Int）的T細(xì)胞，對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的響應(yīng)最好，且能夠恢復(fù)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能。因而，基于T細(xì)胞耗竭分期（或者耗竭T細(xì)胞亞型）的伴隨診斷（比如Tex Int 的比例)，應(yīng)該對(duì)于更好發(fā)揮免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療效果，能夠起到積極作用。

原文鏈接：

Developmental Relationships of Four Exhausted CD8+ T Cell Subsets Reveals Underlying Transcriptional and Epigenetic Landscape Control Mechanisms。

https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S1074-7613%2820%2930172-2