中國科學(xué)院國家納米科學(xué)中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、美國哈佛醫(yī)學(xué)院合作在mRNA藥物與腫瘤免疫治療研究中取得進(jìn)展。相關(guān)研究成果以Reactivation of the tumor suppressor PTEN by mRNA nanoparticles enhances antitumor immunity in preclinical models為題，發(fā)表在Science Translational Medicine上，并選為當(dāng)期封面文章。 　

　　惡性腫瘤是目前全球生命健康領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)之一。傳統(tǒng)的治療方法如手術(shù)治療、化療、放療、靶向治療等均存在較大的限制或弊端。免疫治療可以通過激活免疫系統(tǒng)，抑制免疫負(fù)調(diào)控因子，增強(qiáng)免疫細(xì)胞實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的識(shí)別和殺傷，從而有效清除腫瘤。靶向免疫檢查點(diǎn)是腫瘤免疫治療的有效策略之一,單抗藥物PD-1/PD-L1、CTLA-4等已經(jīng)在多種腫瘤包括黑色素瘤、肺癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤中取得顯著的臨床療效。然而，這些療法的患者應(yīng)答率并不理想，而有限的響應(yīng)患者群體在治療一段時(shí)間后出現(xiàn)適應(yīng)性或獲得性耐藥現(xiàn)象。因此，腫瘤免疫治療面臨的挑戰(zhàn)是如何提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的患者應(yīng)答率，降低耐藥性，推動(dòng)免疫檢查點(diǎn)療法在不同腫瘤中應(yīng)用，使更多腫瘤患者受益�！�

　　為此，科研人員從調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境出發(fā)，通過系統(tǒng)分析腫瘤突變基因，發(fā)現(xiàn)PTEN與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。最近的臨床研究表明，PTEN與T細(xì)胞的實(shí)體瘤浸潤和免疫檢查點(diǎn)療法應(yīng)答性緊密相關(guān)。PTEN的缺失導(dǎo)致腫瘤免疫抑制性細(xì)胞的富集，形成腫瘤免疫抑制性微環(huán)境。結(jié)合mRNA和納米技術(shù)，研究構(gòu)建了負(fù)載編碼PTEN蛋白的mRNA納米藥物。該納米藥物可以將外源PTEN mRNA遞送至腫瘤部位并成功恢復(fù)PTEN的抑癌功能，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡。該mRNA納米藥物在不同的腫瘤模型（黑色素瘤移植瘤、前列腺瘤原位腫瘤及轉(zhuǎn)基因小鼠模型）中均表現(xiàn)出優(yōu)異的治療效果和較好的安全性，PTEN mRNA納米藥物成功修復(fù)腫瘤缺失或突變的PTEN蛋白功能并實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)PD-1單抗響應(yīng)，最終展現(xiàn)出提高的抗腫瘤免疫治療效果。

　　該研究由中美多方研究機(jī)構(gòu)共同完成，結(jié)合了中方課題組在載體材料（Nat. Commun. 2018, 9, 1802；Nano Lett. 2019, 19, 2968-2978）和腫瘤免疫調(diào)控治療（Biomaterials 2016, 112, 153-163；ACS Nano 2019, 137, 7568-7577），以及美方課題組在mRNA設(shè)計(jì)和遞送（Sci Transl. Med. 2019, 11, eaaw1565;Nat. Biomed. Eng. 2018, 2, 850-864; Theranostics 2020, 10, 281）的前期工作，雙方共同發(fā)展出新型mRNA藥物和腫瘤免疫治療連用策略。相關(guān)研究成果為腫瘤抑癌基因缺失導(dǎo)致的治療效果不佳以及免疫檢查點(diǎn)療法耐受提供了新思路，臨床前研究表明該mRNA抗腫瘤藥物有望實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。

新型PTENmRNA納米藥物與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療法臨床前研究