今日，Intellia Therapeutics公司和再生元（Regeneron）公司聯(lián)合宣布，在研CRISPR體內(nèi)基因組編輯療法NTLA-2001在1期臨床試驗中獲得積極結(jié)果。單劑NTLA-2001導(dǎo)致血清中的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白水平（TTR）平均下降87%，在第28天TTR降低幅度最大可達(dá)96%。NTLA-2001是一款基于CRISPR/Cas9技術(shù)的基因編輯療法，具有一次治療，潛在治愈轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的潛力。這是首個支持體內(nèi)CRISPR基因編輯安全性和效果的臨床數(shù)據(jù)。這項研究的結(jié)果同時在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表。

CRISPR基因編輯系統(tǒng)的先驅(qū)Emmanuelle Charpentier教授和Jennifer Doudna教授去年斬獲諾貝爾化學(xué)獎。而Intellia Therapeutics公司的聯(lián)合創(chuàng)始人之一正是Jennifer Doudna教授。這家公司致力于利用CRISPR基因編輯技術(shù)，通過在體內(nèi)和體外進(jìn)行基因編輯開發(fā)創(chuàng)新療法。

NTLA-2001是一款在體內(nèi)進(jìn)行基因編輯的創(chuàng)新療法，它通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP），包裝靶向TTR基因的CRISPR基因編輯系統(tǒng)。ATTR患者由于TTR基因發(fā)生特定突變，導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生錯誤折疊的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白。NTLA-2001通過非病毒LNP遞送，可以肝臟特異性敲除TTR基因，從而降低TTR蛋白的表達(dá)。

▲NTLA-2001的作用機理（圖片來源：參考資料[2]）

今日報告的數(shù)據(jù)包括了在1期臨床試驗中接受治療的6名ATTR患者，其中3名接受劑量為0.1 mg/kg的NTLA-2001的治療，另外3名接受劑量為0.3 mg/kg的NTLA-2001的治療。在接受治療第28天的檢測顯示，NTLA-2001能夠劑量依賴性降低患者血清中的TTR水平。0.1 mg/kg劑量組TTR平均下降52%，0.3 mg/kg劑量組TTR平均下降87%。其中一名患者TTR水平下降96%。

研究人員在論文中指出，目前治療伴有多發(fā)性神經(jīng)�。╬olyneuropathy）的ATTR患者的標(biāo)準(zhǔn)療法通常將TTR水平降低80%，而且患者需要長期接受治療。

▲1期臨床試驗中患者TTR水平下降數(shù)據(jù)（圖片來源：參考資料[2]）

在安全性方面，截至接受治療后第28天，NTLA-2001表現(xiàn)出良好的安全性，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件和肝臟問題。所有不良事件均為輕度不良事件（1級），具體不良事件信息請見下表。

▲1期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的不良事件信息（圖片來源：參考資料[2]）

體內(nèi)CRISPR基因編輯系統(tǒng)令人擔(dān)心的一點是基因編輯系統(tǒng)可能會對靶點序列以外的基因組序列進(jìn)行編輯，從而引入有害突變。這是人們常說的“脫靶效應(yīng)“。研究人員使用原代人類肝細(xì)胞評估了NTLA-2001的“脫靶效應(yīng)”。實驗結(jié)果顯示，治療劑量的NTLA-2001并未產(chǎn)生“脫靶效應(yīng)“。

“這些有史以來首次臨床數(shù)據(jù)表明，我們可能通過單次靜脈輸注CRISPR系統(tǒng)，在患者體內(nèi)精準(zhǔn)編輯靶細(xì)胞，從而治療遺傳疾病。中期結(jié)果支持了我們的信念，即NTLA-2001具有在單次給藥的情況下中止和逆轉(zhuǎn)ATTR的潛力�！� Intellia總裁兼首席執(zhí)行官John Leonard博士說，“解決將CRISPR/Cas9系統(tǒng)靶向遞送至肝臟的挑戰(zhàn)，也為使用我們的技術(shù)平臺治療廣泛的其他遺傳疾病打開了大門，我們計劃快速推進(jìn)和擴展我們的研發(fā)管線。這些數(shù)據(jù)讓我們相信，我們正在真正開啟醫(yī)學(xué)的新時代�！�

題圖來源：123RF

參考資料：

[1] Intellia and Regeneron Announce Landmark Clinical Data Showing Deep Reduction in Disease-Causing Protein After Single Infusion of NTLA-2001, an Investigational CRISPR Therapy for Transthyretin (ATTR) Amyloidosis. Retrieved June 26, 2021, from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing

[2] Gillmore et al., (2021). CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2107454