剛剛過去的2018年，是創(chuàng)新療法層出不窮的一年。這一年里，我們看到了首款RNAi療法的誕生，也見證了又一款“不限癌癥”的廣譜抗癌藥獲批。在今年，哪些創(chuàng)新藥將迎來關(guān)鍵臨床結(jié)果？又有哪些創(chuàng)新療法有望取得重要的進展？

臨床試驗：ENGAGE，EMERGE

疾病領(lǐng)域：阿茲海默病

研發(fā)公司：Biogen（渤健）

    阿茲海默病是困擾全球的一大疾病。據(jù)估計，到2050年，僅在美國，就將有1400萬人生活在阿茲海默病的陰影之下。作為全球第六大死因，阿茲海默病每年造成了數(shù)十億美元的醫(yī)療支出。

    在這兩項臨床試驗中，研究人員們專注的新藥叫做aducanumab，它基于的是“淀粉樣蛋白假說”。盡管之前所有針對這一靶點的新藥都在臨床試驗中折戟沉沙，但Biogen的研究人員們依然決定推進這一療法的研發(fā)。他們希望能夠通過預(yù)防淀粉樣蛋白的沉積，起到改善認(rèn)知和運動能力的效果。

    2017年，在一項大型的1期臨床試驗中，研究人員們看到了積極的跡象。他們發(fā)現(xiàn)，隨著劑量的上升，患者腦中的淀粉樣蛋白沉積隨之下降。以此為基點，研究人員們決定啟動兩項大型的3期臨床試驗ENGAGE與EMERGE。而他們要挑戰(zhàn)的是一座險峰——證實藥物對認(rèn)知能力有改善，且不會有危險的副作用。

    去年2月，Biogen宣布將招募額外500名患者進行評估，讓人們一度對這兩項研究的前景產(chǎn)生了擔(dān)憂。而由于患者招募規(guī)模的擴大，這兩項研究的結(jié)果可能要到2019年末，乃至2020年才會得到揭曉。無論結(jié)果如何，這款新藥的成績都會在業(yè)內(nèi)帶來重要的影響。

臨床試驗：NCT03375164（Sarepta）、IGNITE-DMD（Solid Bio）、NCT03362502（輝瑞）

疾病領(lǐng)域：杜氏肌營養(yǎng)不良癥

研發(fā)公司：見上

    這幾年來，我們在杜氏肌營養(yǎng)不良癥的治療上取得了諸多突破，也迎來了美國FDA批準(zhǔn)的首款療法Exondys 51（eteplirsen）。然而，這些突破并沒有改變該疾病依然致命的事實。

    在全球范圍內(nèi)，有大約30萬名男孩受這種疾病的影響。由于肺部或心臟問題，他們往往會在年紀(jì)輕輕的時候，就不幸去世。類固醇藥物和eteplirsen的確可以緩解進程，但無法改變結(jié)局。

    這正是基因療法有望展現(xiàn)身手的地方。這里的三家公司都將在2019年公布臨床數(shù)據(jù)，而這些公司開發(fā)的療法，是通過改造病毒，將微肌營養(yǎng)不良蛋白（micro-dystrophin）遞送到患者體內(nèi)，彌補患者的缺失。如果一切順利，一次輸注后，患者就能長期產(chǎn)生這些蛋白，起到治療疾病的效果。

與對照組相比，基因療法能否顯著改善患者的運動能力？2019年，這個問題的答案有望變得更加清晰。

臨床試驗：Gener8-1

疾病領(lǐng)域：甲型血友病

研發(fā)公司：BioMarin Pharmaceutical

    這又是一項關(guān)于基因療法的研究。在這項3期臨床試驗里，來自BioMarin的研究人員們將評估valoctocogene roxaparvovec對于患者的治療效果。按計劃，該試驗將在今年第二季度完成招募。如果一切順利，這款基因療法有望隨后向美國FDA遞交上市申請。

    這將改變血友病治療的格局。先前，血友病患者需要頻繁注射凝血因子，幫助凝血。但頻繁的治療給患者帶來了不便，有時凝血因子的不足也不能完全杜絕出血的發(fā)生。此外，這種療法的開銷每年在25萬到40萬美元左右，價格不菲。

    在BioMarin之外，UniQure，輝瑞，以及Spark Therapeutics也在開發(fā)治療血友病的基因療法。我們相信，距離首款血友病基因療法的問世，已經(jīng)不遠(yuǎn)了。

臨床試驗：KarMMA，NCT02514239

疾病領(lǐng)域：多發(fā)性骨髓瘤

研發(fā)公司：新基/bluebird bio；安進（Amgen）

    免疫療法已經(jīng)徹底改變了許多癌癥的治療格局，而多發(fā)性骨髓瘤可能就是下一個得到革命性治療的癌癥類型。目前，許多公司正在開發(fā)靶向BCMA的CAR-T療法。這種蛋白在骨髓內(nèi)的致癌性B細(xì)胞上大量表達(dá)。通過靶向這些表達(dá)BCMA蛋白的細(xì)胞，我們有望改變血液癌癥的治療。

    目前，我們在早期臨床試驗中看到了一些積極的成果，患者也取得了很好的緩解率。然而，研究人員們尚有一些問題有待解決，這包括了這些療法的持續(xù)時間，以及它們能夠治療的患者群體有多大。

有些問題將在2019年得到解答。其中，bb2121的KarMMA臨床數(shù)據(jù)將得到公布。新基與合作伙伴bluebird bio帶來的這款療法，在一切順利的情況下，有望在2020年得到批準(zhǔn)。而他們帶來的一款改良過的療法bb21217也已進入研發(fā)跑道。除此之外，南京傳奇/強生，以及Poseida Therapeutics等公司帶來的療法，也正在快速研發(fā)之中。

    值得一提的是，靶向BCMA的未必僅僅是CAR-T療法。安進的AMG-420作為一款抗體藥物，能夠同時靶向T細(xì)胞和BCMA，從而將T細(xì)胞帶到癌細(xì)胞附近，促進殺傷。目前，這款療法的1期臨床試驗結(jié)果剛剛得到公布。更多數(shù)據(jù)將在2019年揭曉。

臨床試驗：PIVOT-2

疾病領(lǐng)域：實體腫瘤

研發(fā)公司：百時美施貴寶（BMS），Nektar Therapeutics

    2018年，BMS宣布與Nektar達(dá)成合作，計劃將后者的NKTR-214與Opdivo聯(lián)用，測試對于實體腫瘤的治療效果。這也是截止至目前，最引人關(guān)注的免疫組合療法之一。

    和其他免疫檢查點抑制劑一樣，Opdivo對不少癌癥有著極佳的治療效果，但能從中受益的患者比例卻不在多數(shù)。為此，諸多醫(yī)藥公司正在著力開發(fā)組合療法，以求對更多患者進行治療。在IDO抑制劑出師不利后，NKTR-214進入了人們的視野。作為一款I(lǐng)L-2（CD122）激動劑，它有望增強免疫系統(tǒng)的活性。但人們也需要注意激活的“度”，避免產(chǎn)生危險的副作用。

    在3期臨床試驗中，研究人員們將專注于黑色素瘤和腎癌。去年11月，初期的臨床數(shù)據(jù)并不樂觀。至于最終分析結(jié)果如何，還需要等待今年的更多信息。

臨床試驗：NCT03066258

疾病領(lǐng)域：年齡相關(guān)性黃斑變性

研發(fā)公司：RegenxBio

    年齡相關(guān)性黃斑變性是最常見的失明原因之一。在美國，它大約影響了200萬名患者。到2050年，這一數(shù)字將達(dá)到550萬人，翻倍還有余。

    濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）是這種疾病里，較為嚴(yán)重的類型。為了治療這一疾病，患者必須定期往眼睛里注射藥物，治療不便，且成本不菲。不少醫(yī)藥公司將注意力放在了注射次數(shù)更少的藥物上，而RegenxBio則試圖一勞永逸，通過RGX-314這款基因療法，在患者眼睛里表達(dá)抑制VEGF的蛋白質(zhì)，一次治療，長期生效。

    但這一療法的前方并非都是坦途。事實上，之前也有不少人嘗試開發(fā)針對這一疾病的基因療法，但結(jié)果并不順利。有人指出，RGX-314也有不少局限，比如它必須注射在眼睛的多個不同部位，手術(shù)存在風(fēng)險。此外，目前的療法雖然繁瑣，但很有效，因此基因療法需要很好定義自己如何才算成功。第三，基因療法并不能降低治療成本。

    但一個利好消息在于，2017年，我們已經(jīng)有了一款治療眼部疾病的基因療法獲批上市。從監(jiān)管上看，這是一個積極的信號。此外，1期臨床試驗結(jié)果的數(shù)據(jù)也同樣喜人。

臨床試驗：L-MIND，B-MIND

疾病領(lǐng)域：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤

研發(fā)公司：MorphoSys

    彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤。目前獲批的兩款CAR-T療法，針對的也正是這一疾病。從治療流程上看，新診斷的患者會先接受Rituxan/化療的組合療法。如果這一療法不再起效，患者就需要接受高劑量的化療、干細(xì)胞移植、或是CAR-T療法。

    MorphoSys則帶來了一種全新的選擇。其在研療法MOR208是一種靶向CD19的抗體。在一項2期臨床試驗中，MOR208與lenalidomide的組合，能在經(jīng)治的患者中，阻止疾病的擴散，中位數(shù)達(dá)到16個月以上。一些專家表示，這是在這一患者群體中“前所未有的發(fā)現(xiàn)”。如果后期研發(fā)順利，這款新藥有望在2020年獲批。而關(guān)鍵的臨床結(jié)果，則將在2019年揭曉。

臨床試驗：NCT02978326；NCT03672175

疾病領(lǐng)域：產(chǎn)后抑郁癥 / 重度抑郁癥

研發(fā)公司：Sage Therapeutics

    抑郁癥是一種流行病。僅在美國，就有超過1800萬人罹患重度抑郁癥。此外，有14%的女性在生育后會受抑郁癥的影響。在發(fā)達(dá)國家，產(chǎn)后抑郁是生育后，母親死亡的最常見原因。

    無論是重度抑郁癥，還是產(chǎn)后抑郁癥，背后的核心都是一致的。因此，Sage正在研發(fā)SAGE-217，治療這兩種疾病。作為一款靶向GABA的藥物，它有望緩解抑郁的癥狀。事實上，Sage的brexanolone具有同樣的機理，并有望在今年3月獲批。與brexanolone不同，SAGE-217是一種藥片，無需像brexanolone那樣，對患者進行連續(xù)輸注。它能否取得成功，我們拭目以待。