從企業(yè)到臨床機(jī)構(gòu)，中國遇到了臨床試驗(yàn)?zāi)芰Φ纳疃炔蛔�。將臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)從認(rèn)證制改為備案制，在此前被認(rèn)為是行之有效的解決方式，但另一個(gè)問題隨之而來并且更加尖銳，即人才全面缺乏。

    創(chuàng)新藥鏈條上的各方都明顯感到了來自臨床試驗(yàn)的壓力。

    一向很少出現(xiàn)在行業(yè)會議上的恒瑞醫(yī)藥董事長孫飄揚(yáng)，在2018年9月份召開的第十屆“啟思會”上，言簡意賅地指出中國新藥研發(fā)目前的最大痛點(diǎn)：臨床試驗(yàn)?zāi)芰θ狈�。在中國，由于高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)資源匱乏、審批流程和院內(nèi)機(jī)制不靈活等原因，國內(nèi)臨床試驗(yàn)普遍出現(xiàn)進(jìn)度滯后，制約創(chuàng)新藥快速發(fā)展。

    但更深層次的影響不只體現(xiàn)在速度和進(jìn)度上。臨床研究是將醫(yī)藥基礎(chǔ)創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐的必經(jīng)之路。中國過去一直是仿制藥大國，創(chuàng)新藥完整鏈條的經(jīng)驗(yàn)仍然較少，且因?yàn)檎�策的原因，此前跨國藥企的臨床試驗(yàn)到了二期才能進(jìn)入中國。中國在臨床早期階段，尤其是全新靶點(diǎn)創(chuàng)新藥從首次人體試驗(yàn)（first in human）到驗(yàn)證概念階段，從企業(yè)到臨床機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)都極度有限。

  “這才是中國創(chuàng)新藥真正的瓶頸。” 北京大學(xué)第三醫(yī)院國家臨床藥物研究機(jī)構(gòu)主任李海燕接受《醫(yī)藥界》·E藥經(jīng)理人采訪時(shí)說，“而且這個(gè)瓶頸是雙方面的。企業(yè)和醫(yī)院，如果有一方強(qiáng)，跨過這個(gè)環(huán)節(jié)就會容易一點(diǎn)，現(xiàn)在雙方都沒有經(jīng)驗(yàn)，這樣就比較艱難。”

    將臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)從認(rèn)證制改為備案制，在此前被認(rèn)為是行之有效的解決方式，但另一個(gè)問題隨之而來并且更加尖銳，即人才全面缺乏。企業(yè)缺乏經(jīng)驗(yàn)豐富、能獨(dú)當(dāng)一面的首席醫(yī)學(xué)官，而“千人計(jì)劃”專家中鮮有將臨床醫(yī)學(xué)和臨床藥學(xué)經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合的臨床專家；臨床機(jī)構(gòu)中缺少專職從事臨床研究的人才布局和做關(guān)鍵決策的主要研究者（PI）；中國的教育體系中更是缺乏系統(tǒng)的臨床研究人才培養(yǎng)體系。

 “若不及時(shí)解決臨床研究環(huán)節(jié)的瓶頸問題，中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展進(jìn)程將至少延緩五到十年�！庇芍袊�外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會（RDPAC）牽頭、七家協(xié)會和機(jī)構(gòu)共同發(fā)起的專題研究《推動臨床研究體系設(shè)計(jì)與實(shí)施，深化醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)構(gòu)建》這樣寫道。

    接受采訪的業(yè)內(nèi)人士普遍認(rèn)為，市場調(diào)節(jié)的力量有限，全面提高臨床試驗(yàn)?zāi)芰θ匀恍枰獓�家層面的頂層設(shè)計(jì)，包括短期內(nèi)的機(jī)制改善和長期內(nèi)的人才培養(yǎng)體系。

1

瓶頸

    十月中旬的一個(gè)周末，貝達(dá)藥業(yè)內(nèi)部進(jìn)行了一整天的跨部門討論，召集各研發(fā)管線的負(fù)責(zé)人、醫(yī)學(xué)部、市場部和臨床研究專家，探索聯(lián)合用藥的可能性，以及用更優(yōu)的臨床設(shè)計(jì)進(jìn)一步改善藥物療效、減少毒性。

    這是貝達(dá)藥業(yè)資深副總裁兼首席醫(yī)學(xué)官毛力2018年4月到達(dá)貝達(dá)之后所倡導(dǎo)的理念之一，即跨部門、甚至跨企業(yè)戰(zhàn)略合作進(jìn)行臨床設(shè)計(jì)，以拓展產(chǎn)品管線�！盁o論是單藥還是聯(lián)合用藥，對不同的患者、不同的適應(yīng)癥，其實(shí)都有很大的空間進(jìn)行更新穎的臨床設(shè)計(jì)�！�

“一個(gè)有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)學(xué)專家對藥企特別重要，這個(gè)專家同時(shí)要懂藥、懂生物、懂臨床醫(yī)學(xué)，這就決定了對人才的極高要求。”毛力說，即使是在國外，其實(shí)也缺少真正能夠進(jìn)行新穎臨床設(shè)計(jì)的專家。

    而在中國，這樣的人才極度缺乏。這就造成了在藥企內(nèi)部，“往往看到別人成功了，我就利用他們的方式進(jìn)行同樣的設(shè)計(jì)�！泵�力說。

    由于政策紅利釋放了積攢許久的新藥研發(fā)熱情，大量初創(chuàng)企業(yè)開始將項(xiàng)目推到臨床。根據(jù)GBI的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2017年1~10月，中國新獲批進(jìn)入臨床的化藥1.1類和生物1類分子數(shù)有110個(gè)，數(shù)量是2014年的3倍左右。另外還有大量臨床前研究項(xiàng)目即將進(jìn)入臨床。

“這時(shí)我們明顯感覺到他們力不從心�！崩詈Ｑ嘤^察到，國內(nèi)企業(yè)的創(chuàng)新藥到了臨床階段，普遍走得艱難。

    這些初創(chuàng)企業(yè)大多未搭建臨床研究體系，創(chuàng)始人多擁有生物學(xué)、化學(xué)背景，自身臨床知識幾乎為零，他們選擇將研發(fā)階段全權(quán)外包給CRO公司。毛力認(rèn)為，這些企業(yè)一般做決定比較快、臨床設(shè)計(jì)思考往往不全面，委托機(jī)構(gòu)質(zhì)量參差不齊，自己又無法作出判斷。

    上海市胸科醫(yī)院腫瘤科主任陸舜曾在一次公開會議上對比國內(nèi)外藥企針對PD-1的臨床設(shè)計(jì)。他得到的結(jié)論是：“我們沒有創(chuàng)新，我們的設(shè)計(jì)跟國外一模一樣�！钡珜�(shí)際上，中國患者特征不同、產(chǎn)品本身不同，其實(shí)有很多可以探索的空間。陸舜說：“但中國的企業(yè)不做探索，這是危險(xiǎn)的，同質(zhì)化會制約中國制藥界的發(fā)展�！�

    更重要的是，在臨床試驗(yàn)資源本身就緊張的中國，大量相同設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)涌向臨床，帶來的結(jié)果不僅是降低創(chuàng)新藥質(zhì)量，還有患者資源和臨床資源的過度消耗。

    IQVIA艾昆緯咨詢的數(shù)據(jù)顯示，目前中國PD-1/L領(lǐng)域已經(jīng)有超過50個(gè)針對不同癌癥的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，還有近20個(gè)藥物申報(bào)臨床，肺癌是布局最多的領(lǐng)域。恒瑞醫(yī)藥全球研發(fā)總裁張連山接受《醫(yī)藥界》·E藥經(jīng)理人采訪時(shí)說：“這么多創(chuàng)新企業(yè)都在做同樣的臨床試驗(yàn)，沒使用過PD-1、符合入組條件的患者越來越難找。”

    而與之形成鮮明對比的，是恒瑞的PD-1針對肝癌的臨床研究。由于少有企業(yè)布局肝癌適應(yīng)癥，且中國是肝癌大國，該臨床試驗(yàn)很快完成入組，最終的結(jié)果也在歐洲腫瘤學(xué)大會ESMO上進(jìn)行口頭報(bào)告。恒瑞醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官鄒建軍說：“因?yàn)樵诟伟╊I(lǐng)域，中國缺藥�！�

    但制藥企業(yè)不是唯一被詬病的對象。中國確實(shí)存在臨床機(jī)構(gòu)資源緊張問題，此外臨床試驗(yàn)啟動速度太慢、審批流程繁瑣復(fù)雜，也都是重要原因。

    2017年5月16日，原CFDA發(fā)布了藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格認(rèn)定公告（第7號），149家醫(yī)療機(jī)構(gòu)登上末班車，此后，臨床試驗(yàn)資質(zhì)將實(shí)行備案制。但李海燕仍然高興不起來。“大家認(rèn)為的資源不夠，實(shí)際上是優(yōu)勢資源不夠�！崩詈Ｑ嗾J(rèn)為，即使備案制落地了，新進(jìn)來的臨床機(jī)構(gòu)沒有做過臨床試驗(yàn)，短期內(nèi)仍然無法解決資源緊張問題。

RDPAC的專題研究還給了一連串的數(shù)字：獲得國家GCP認(rèn)證的全部657家臨床機(jī)構(gòu)中，僅有1/3的機(jī)構(gòu)在過去三年中參與過超過20項(xiàng)試驗(yàn)，只有約90家機(jī)構(gòu)承擔(dān)過10項(xiàng)以上國際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）。正如張連山所言：“其實(shí)可供選擇的臨床機(jī)構(gòu)、有能力的PI，都不多�！�

    毛力告訴《醫(yī)藥界》·E藥經(jīng)理人，是否在頂尖醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)文，可以客觀公正地反映一個(gè)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。數(shù)據(jù)顯示，2014~2016年，中國在臨床研究雜志《柳葉刀》、《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》及《美國醫(yī)學(xué)會雜志》上發(fā)表的文章數(shù)量，在全球12個(gè)主要的醫(yī)藥創(chuàng)新國家中排名第九，而在頂尖基礎(chǔ)研究性雜志如《自然》、《科學(xué)》、《細(xì)胞》上的相關(guān)論文數(shù)量上排名第四。臨床研究顯著拖慢了基礎(chǔ)創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化的腳步。

在未實(shí)施臨床試驗(yàn)申請60天默認(rèn)許可制時(shí)，中國新藥臨床申請審批時(shí)間平均需要200天，而在2015年之前長達(dá)530天。與之相比，國際上審批最快的是澳大利亞平均7~14天，美國平均30天。此外臨床試驗(yàn)申請要經(jīng)歷倫理審查、科技部遺傳辦遺傳資源審查等步驟，每一步與國際平均水平相比都耗時(shí)更長。

    啟動速度慢，部分程度上導(dǎo)致跨國藥企不愿意將中國納入進(jìn)MRCT中。2016年間，由藥企發(fā)起的、在中國啟動的臨床二期和三期MRCT數(shù)量僅為美國的4%，在全球12個(gè)主要的醫(yī)藥創(chuàng)新國家中排名最末，與印度相當(dāng)。

2

人才缺乏

    一個(gè)讓所有人都深感無力的嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)是，中國臨床試驗(yàn)核心人才極度缺乏。尤其是臨床早期階段，這個(gè)階段對于創(chuàng)新藥意義重大、風(fēng)險(xiǎn)最高，是需要投注最多精力的環(huán)節(jié)。“恰恰是在這個(gè)環(huán)節(jié)，中國人才不足。”李海燕說。

    南京應(yīng)諾董事長鄭維義介紹說，美國高校的人才培養(yǎng)體系中，有專門的專業(yè)培養(yǎng)臨床研究醫(yī)生。早在1964年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）就設(shè)立了醫(yī)學(xué)科學(xué)家培訓(xùn)項(xiàng)目，培養(yǎng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究者。目前其已形成成熟的人才培養(yǎng)模式，高校課堂會開設(shè)臨床研究方法、統(tǒng)計(jì)學(xué)、數(shù)據(jù)管理、倫理、監(jiān)管、項(xiàng)目管理等課程。相比之下，中國幾乎沒有高校設(shè)立專門的學(xué)科，現(xiàn)有的“5+3”醫(yī)療人才教育體系培養(yǎng)出的醫(yī)生，很難對疾病的生物學(xué)原理有深刻理解，從而在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面擁有拓展性思維。

    國內(nèi)人才無法跟上，而近年來中國“千人計(jì)劃”吸引的優(yōu)秀海歸人才中也缺少臨床研究人才，多集中在基礎(chǔ)研究和藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域。

    這有一定的原因。毛力介紹說，國內(nèi)的臨床醫(yī)生、尤其是頂尖的臨床專家仍然處于強(qiáng)勢的社會地位，在他們面前，藥企的醫(yī)學(xué)官更多是“有求于人”，這樣的文化背景是很多海歸無法接受的。再加上，醫(yī)院收入穩(wěn)定、可觀，大部分企業(yè)能提供的薪酬都無法與之相比。這導(dǎo)致“真正有臨床經(jīng)驗(yàn)的不愿意到企業(yè)中來，就算是跨國藥企也難招到人�！�

“一般都說人往高處走，那這樣不就是人往低處走了嘛？”毛力說。

    毛力是近幾年回國的“千人計(jì)劃”專家中，為數(shù)不多擁有醫(yī)學(xué)相關(guān)背景的人才。他的經(jīng)歷很不一般。他是美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后，現(xiàn)任美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院終身教授和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院長江學(xué)者講座教授。毛力在中國“桃李滿天下”，尤其是國內(nèi)三甲醫(yī)院專家，很多都曾是毛力的學(xué)生，毛力因此有足夠的經(jīng)驗(yàn)和話語權(quán)與他們平等交流。相比之下，國內(nèi)企業(yè)在跟專家合作時(shí)，基本都是臨床醫(yī)生在指導(dǎo)�！耙�?yàn)槟阕陨斫?jīng)驗(yàn)不足，你怎么去指導(dǎo)那些專家呢？”

    臨床試驗(yàn)相關(guān)人才已經(jīng)成為藥企爭搶的資源。以臨床監(jiān)察員（CRA）為例，負(fù)責(zé)人力資源的某業(yè)內(nèi)人士表示：“這兩三年，CRA的工資基本是每年30%的上漲幅度。而且跳槽就漲工資�！�

    張連山和毛力都表示以高薪吸引CRA人才，但人才流動性大、能力素質(zhì)參差不齊仍然困擾著他們。恒瑞醫(yī)藥在2017年年報(bào)中將“建立專業(yè)、吃苦耐勞的CRA隊(duì)伍”提上日程，孫飄揚(yáng)2018年初在恒瑞醫(yī)藥內(nèi)部工作總結(jié)中強(qiáng)調(diào)：行業(yè)競爭愈發(fā)激烈，臨床試驗(yàn)中心、PI、CRA、PM（項(xiàng)目管理）的競爭也非常激烈，要求團(tuán)隊(duì)在2018年逐步完善和提高各部門功能，加強(qiáng)培訓(xùn)，留住人才。

    毛力表示：“招人很難，尤其是引進(jìn)有醫(yī)學(xué)背景的人才，現(xiàn)在是藥學(xué)人才偏多。”

    至于臨床機(jī)構(gòu)，與寄希望于高校培養(yǎng)體系相比，盤活醫(yī)院內(nèi)部人才、快速培養(yǎng)一批關(guān)鍵PI，則顯得更加現(xiàn)實(shí)。實(shí)際上，由于腫瘤學(xué)科發(fā)展較快，中國已經(jīng)有了一批能力與國際接軌的腫瘤臨床專家，他們作為PI在幫助企業(yè)進(jìn)行臨床設(shè)計(jì)方面起到了關(guān)鍵作用。但放眼整個(gè)行業(yè)，由于臨床試驗(yàn)?zāi)芰Σ⒉皇窃u判一家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的主要指標(biāo)，少有醫(yī)院將臨床試驗(yàn)?zāi)芰ψ鳛榘l(fā)展重點(diǎn)。

    比如，《三級綜合醫(yī)院評審標(biāo)準(zhǔn)》總計(jì)636項(xiàng)條款中，僅2條涉及臨床試驗(yàn)，占比0.3%�！赌[瘤科國家臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目評分標(biāo)準(zhǔn)》共900分，臨床試驗(yàn)僅25分，占比0.3%。而國家臨床重點(diǎn)�？圃u估中，其實(shí)僅有腫瘤和藥學(xué)學(xué)科涉及臨床試驗(yàn)指標(biāo)。

3

呼吁頂層設(shè)計(jì)

    臨床試驗(yàn)?zāi)芰σ呀?jīng)無法跟上目前新藥創(chuàng)制對臨床研發(fā)階段的需求，這已經(jīng)成為業(yè)內(nèi)共識。

    談及解決方案，李海燕認(rèn)為，長期來看，國家一定得建立一個(gè)人才培養(yǎng)機(jī)制，“尤其是早期臨床試驗(yàn)人才培養(yǎng)該起步了。要不然可能五年、十年后依然很難找到這樣的人才。” 

    RDPAC的研究報(bào)告同樣認(rèn)為，在過去，中國臨床研究頂層設(shè)計(jì)欠缺。RDPAC分析了“十一五”至“十三五”期間國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國家科技重大專項(xiàng)等國家級科研基金資助課題情況，以2016年為例，95%的課題為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)類，僅5%用于支持臨床研究，“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)，對研究者發(fā)起的臨床研究也沒有支持�！斑^去15年間，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域政府資金支持一直重基礎(chǔ)、輕臨床，這些問題導(dǎo)致了臨床研究的高水平人才匱乏，醫(yī)生總體參與程度不高�！眻�(bào)告得出結(jié)論。

    臨床試驗(yàn)?zāi)芰θ狈σ呀?jīng)得到了國家的關(guān)注和重視。2017年8月10日，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（即兩辦42號文），共六個(gè)章節(jié)，第一章節(jié)就是“改革臨床試驗(yàn)管理”。另外，2017年7月，科技部、原衛(wèi)計(jì)委、軍委后勤保障部和食藥監(jiān)總局印發(fā)《國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心五年（2017~2021）發(fā)展規(guī)劃》，也被認(rèn)為是臨床研究頂層設(shè)計(jì)成果。

    政策的落地是關(guān)鍵。李海燕認(rèn)為，42號文中的具體激勵機(jī)制只要能落實(shí)，這就是醫(yī)院釋放臨床研究潛力的原動力。

    在長效人才培養(yǎng)機(jī)制的大前提下，企業(yè)方、臨床機(jī)構(gòu)、CRO各方角色也要一起推動臨床研究體系的建立。

    即使對臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資質(zhì)認(rèn)證放開之后的安全問題等有諸多擔(dān)心，方恩醫(yī)藥董事長張丹還是絕對支持備案制�！胺砰_并不等于不管，放開會使部分責(zé)任轉(zhuǎn)移到申辦方，再配合國家飛行檢查，加起來的力度比之前的三年一認(rèn)證更能保證質(zhì)量�！彼�相信，市場的力量會刺激部分企業(yè)幫助臨床機(jī)構(gòu)提高能力，比如為其聘請顧問、建立流程規(guī)范等。

    事實(shí)上，已經(jīng)有企業(yè)和CRO公司在進(jìn)行相關(guān)布局。泰格醫(yī)藥董事長葉小平曾在2017年年底透露，接下來1~2年，泰格會對100家醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)相關(guān)培訓(xùn)，而這些醫(yī)院就是備案制之后的臨床試驗(yàn)基地新生力量。此外，恒瑞醫(yī)藥也在往二線城市臨床機(jī)構(gòu)投資資金，幫助其提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量，從而作為自身的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)儲備。但張連山認(rèn)為，社會還是要給創(chuàng)新藥合理的回報(bào)機(jī)制，從而使企業(yè)更有動力做創(chuàng)新藥。

    李海燕所在的北京大學(xué)第三醫(yī)院從今年年初開始進(jìn)行院內(nèi)評估，將臨床試驗(yàn)指標(biāo)放在科室和個(gè)人的科研考評體系中，并已經(jīng)在9月份出臺方案全院征求意見。

    在分級診療不斷深入的背景下，大醫(yī)院已經(jīng)逐漸認(rèn)識到臨床轉(zhuǎn)化研究對醫(yī)院轉(zhuǎn)型的重要性。借鑒發(fā)達(dá)國家模式，成為科研型醫(yī)院和重癥疾病診療中心，是未來趨勢。因?yàn)檫@對小到帶動醫(yī)院學(xué)科發(fā)展、大到推動現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)步，都至關(guān)重要。

    本文部分?jǐn)?shù)據(jù)參考由RDPAC發(fā)起、麥肯錫公司執(zhí)行的專題研究《推動臨床研究體系設(shè)計(jì)與實(shí)施，深化醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)構(gòu)建》。